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胰島素是一種由胰腺β細胞分泌的激素，它可以幫助身體調(diào)節(jié)血糖水平。當血糖水平升高時，胰島素分泌增加，促使細胞攝取并利用葡萄糖，從而降低血糖水平。胰島素是治療糖尿病的主要藥物之一，尤其是對于I型糖尿病患者。 按照來源不同，胰島素主要分為動物胰島素、人胰島素和胰島素類似物。動物胰島素包括豬胰島素和牛胰島素等。人胰島素則是通過基因工程技術(shù)生產(chǎn)的一種胰島素類似物。這些不同類型的胰島素在結(jié)構(gòu)和功能上略有差異，但在治療糖尿病方面作用相似。 胰島素通常采用注射方式給藥，可以用于皮下注射或靜脈注射。對于I型糖尿病患者，通常需要每日注射胰島素以維持生命。對于2型糖尿病患者，在應(yīng)激情況（如嚴重感染、外傷、大手術(shù)等）或伴有心腦血管并發(fā)癥時，也需要使用胰島素治療。 需要注意的是，使用胰島素治療糖尿病時需要嚴格控制飲食和運動，并根據(jù)個體情況調(diào)整藥物劑量。長期使用胰島素可能會產(chǎn)生一些副作用，如低血糖反應(yīng)、過敏反應(yīng)、脂肪萎縮等，需要在醫(yī)生的指導下使用并注意觀察不良反應(yīng)。胰島素
降血糖藥物
胰島素（英文：Insulin），按照來源不同，胰島素可分為動物胰島素、人胰島素，以及胰島素類似物，且動物胰島素不止有豬胰島素還有牛胰島素。胰島素由A、B鏈共51個氨基酸殘基組成。該藥是一種降血糖的藥物，通常用于治療I型糖尿病，2型糖尿病患者中，有嚴重感染、外傷、大手術(shù)等應(yīng)激情況，以及伴有心腦血管并發(fā)癥、腎臟或視網(wǎng)膜病變等，糖尿病患者出現(xiàn)酮癥酸中毒和高血糖非酮癥性高滲性昏迷。長病程的2型糖尿病患者，血漿內(nèi)胰島素水平低下，經(jīng)控制飲食、適度鍛煉和口服降糖藥治療，療效不佳者，或2型糖尿病患者因過敏反應(yīng)、妊娠、哺乳等不能口服降糖藥時等。
基本信息
通用名
胰島素
英文名
Insulin
商品名
胰島素
劑型
注射液
1型糖尿病、2型糖尿病有嚴重應(yīng)激情況、糖尿病酮癥酸中毒、妊娠糖尿病等。
給藥途徑
皮下注射、靜脈注射
藥物種類
生物制劑
醫(yī)保類型
胰島素注射液：醫(yī)保甲類
分類
按起效快慢和維持作用時間，胰島素制劑可分為三類：
- 餐時胰島素，主要控制進餐后的高血糖，包括短效人胰島素和速效胰島素類似物，不含任何延遲其吸收的物質(zhì)，可供皮下注射、肌內(nèi)注射（較少情況下例如糖尿病酮癥酸中毒患者在運送途中）以及必要時靜脈注射或加入液體中滴注。短效人胰島素又稱普通胰島素或常規(guī)胰島素，由于起效較慢，因此必須在進餐前30~45分鐘皮下注射，以使胰島素的分泌峰值與餐后血糖高峰相吻合。速效胰島素類似物相對于常規(guī)胰島素，其特點是：起效快，可以在進餐前即刻甚至餐后立即注射，還可以根據(jù)進食量隨時調(diào)整注射劑量，達到峰值更快，與餐后血糖高峰時間相匹配，因而控制餐后血糖的效果更好，由于藥效維持時間短，發(fā)生低血糖（特別是在下一餐的餐前或夜間）的危險性較低。
- 基礎(chǔ)胰島素，包括中效胰島素、長效動物胰島素和長效胰島素類似物。中效胰島素，為動物或人低魚精蛋白鋅胰島素，稱為同種異型胰島素（稱為NPH，又稱isophane）意為同比胰島素，其魚精蛋白與胰島素含量相匹配，沒有多余的魚精蛋白，只可供皮下注射，不可靜脈給藥。長效動物胰島素為魚精蛋白鋅胰島素（PZI），其中含有多余的魚精蛋白，常規(guī)胰島素若與其混合時，會與多余的魚精蛋白結(jié)合，形成新的魚精蛋白鋅胰島素而使長效作用的部分增多。PZI只供皮下注射，不可靜脈給藥。中效胰島素和長效動物胰島素（NPH，PZ1等）都是混懸液，皮下注射后藥物吸收不穩(wěn)定而且會出現(xiàn)血藥濃度峰值，很難提供相對平穩(wěn)而接近生理的基礎(chǔ)胰島素水平。長效胰島素類似物很好地解決了上述問題。皮下注射后2~3小時起效，藥物吸收穩(wěn)定，無明顯的血藥峰值出現(xiàn)，每日注射一次藥效能夠維持24小時以上，可以很好地模擬生理基礎(chǔ)胰島素的分泌，并且低血糖（特別是夜間低血糖）的發(fā)生率明顯低于中效胰島素及長效動物胰島素。
- 預(yù)混胰島素，可同時提供餐時胰島素和基礎(chǔ)胰島素的雙時相胰島素制劑。預(yù)混胰島素的中效成分與人NPH胰島素類似，具有較長的吸收作用時間。預(yù)混人胰島素中的短效胰島素由于起效較慢，因此必須在進餐前約30分鐘皮下注射，以使短效胰島素的峰值與餐后血糖高峰相吻合；預(yù)混胰島素類似物比預(yù)混人胰島素起效更快，因此可更好降低餐后血糖水平。薈萃分析發(fā)現(xiàn)預(yù)混胰島素類似物的夜間低血糖和重度低血糖風險低于預(yù)混人胰島素。最常用的是含30%短（速）效和70%中效成分的制劑，市場上還有一系列的預(yù)混胰島素制劑供選用（例如預(yù)混胰島素25/75、50/50）。
醫(yī)學用途
適應(yīng)證
- 1型糖尿病因胰島素絕對缺乏，須長期應(yīng)用胰島素維持生命。
- 2型糖尿病在下列情況下應(yīng)考慮胰島素治療：①在診斷糖尿病時有重度高血糖，代謝紊亂表現(xiàn)明顯。②經(jīng)嚴格飲食控制、各種口服藥充分治療（包括聯(lián)合用藥），未能有效控制高血糖，或在某一時期雖然有效，但隨著時間推移，口服藥療效逐漸減弱或消失。③因各種原因無法長期口服藥物治療（過敏反應(yīng)、嚴重不良反應(yīng)等）。
用法用量
- 皮下注射：一般一日3次，于餐前15~30分鐘注射，主要控制餐后高血糖。根據(jù)病情、血糖及尿糖水平，由小劑量開始，視血糖變化每3~4天調(diào)節(jié)劑量一次，達到滿意控制后維持治療。1型糖尿病患者通常每日胰島素需要量為按體重0.5U~10U，根據(jù)血糖檢測結(jié)果調(diào)整。2型糖尿病患者每日需要總量變化較大，在無急性并發(fā)癥情況下，敏感者每日僅需5~10U，一般約為20U；肥胖、對胰島素敏感性較差者需要量可明顯增加。在急性并發(fā)癥（感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等）情況下，對1型及2型糖尿病患者，應(yīng)每4~6小時注射一次，總之，胰島素劑量根據(jù)病情變化及血糖檢測結(jié)果進行調(diào)整。皮下注射青春期前兒童一日0.7~1.01U/kg，癥狀得到部分緩解期間可使用更低劑量。
制劑與規(guī)格
胰島素注射液：10ml：400U。
藥理機制
胰島素經(jīng)皮下注射或靜脈注射進入血液循環(huán)，到達相應(yīng)的骨骼肌細胞、脂肪組織細胞之后，會與細胞上的胰島素受體相結(jié)合，被酪氨酸肌酶活化，受體也會被磷酸化，激活葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，血液中的葡萄糖就會進入到細胞內(nèi)，使血液中葡萄糖濃度降低，血糖水平降低。除此之外，在肝內(nèi)胰島素可以抑制肝糖原分解，來起到降血糖的作用，還可以抑制脂肪分解和蛋白質(zhì)水解，同時增強蛋白質(zhì)的合成也可以有效控制血糖。另外，胰島素還可以抑制肝糖原分解、促進糖原合成，抑制肝葡萄糖輸出；促進蛋白質(zhì)和脂肪合成，總的效應(yīng)是降低血糖，并有抑制酮體生成作用。此外，與生長激素有協(xié)同作用，促進生長，促進鉀向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，并有水、鈉潴留作用。
藥代動力學
由于胰島素容易被胃腸道消化酶破壞，所以不能口服給藥，只能注射給藥。胰島素注射進入人體后主要在肝腎中代謝，少量由尿液排出到體外。
- 皮下注射胰島素，吸收迅速，起效時間為0.5~1小時，達峰時間為2~4小時，藥效持續(xù)時間能為5~7小時，劑量越大，維持作用時間越長，半衰期為2小時。
- 靜脈注射后，吸收更加迅速，起效時間為10~30分鐘，達峰時間為15~30分鐘，藥效持續(xù)時間為0.5~1小時，半衰期為5~10分鐘。
風險與禁忌
不良反應(yīng)
- 低血糖反應(yīng)：如果注射胰島素的劑量高于患者對胰島素的需求量，就可能會引起低血糖反應(yīng)。低血糖是胰島素治療最常見的不良反應(yīng)。
- 水腫：一些患者在胰島素治療初期可因鈉潴留作用而發(fā)生輕度水腫，可自行緩解而無需停藥。
- 視物模糊：糖尿病患者血糖升高會引起全身小血管的改變，眼部小血管也會出現(xiàn)變化，注射胰島素后血糖控制明顯改變時，晶體腫脹及折射系數(shù)暫時性改變，眼屈光失調(diào)，常于數(shù)周內(nèi)自然恢復。
- 胰島素抵抗：人體多次接受胰島素注射液約1個月后，其血循環(huán)中可出現(xiàn)抗胰島素抗體。如果單日劑量超過200單位以上就會出現(xiàn)胰島素抵抗，主要表現(xiàn)為機體對胰島素的敏感性降低。
- 代謝及營養(yǎng)異常：如果沒有控制胰島素劑量或每日胰島素超出使用次數(shù)會出現(xiàn)低血糖或嚴重低血糖癥狀，嚴重者甚至會導致神經(jīng)系統(tǒng)損害，具體表現(xiàn)有出汗、心悸、乏力，嚴重者出現(xiàn)意識障礙，共濟失調(diào)、心動過速甚至昏迷。
- 全身及注射部位異常：注射部位紅腫、疼痛、瘙癢、蕁麻疹、腫脹或炎癥。
- 體重增加：開始注射胰島素時，通常體重會增加，不過增加的程度因人而異，胰島素治療后體重增加的原因是：高血糖未治療時，過多的葡萄糖會從尿液排出，機體通過分解脂肪及蛋白質(zhì)提供能量使體重下降，而胰島素控制高血糖后，過多的葡萄糖不會從尿中丟失，而是轉(zhuǎn)變成糖原或脂肪貯存在體內(nèi)，所以會引起體重的增加。
藥物過量
糖尿病患者，如果大劑量或沒有按要求進食，可能會導致血糖過低甚至出現(xiàn)低血糖昏迷，如出現(xiàn)這種情況可以皮下或靜脈注射胰高血糖素，口服葡萄糖或含糖較高的食物，注射胰高血糖素無效者，需靜脈注射葡萄糖。
藥物相互作用
- 與能升高血糖的化合物合用需調(diào)整胰島素的劑量，如糖皮質(zhì)類固醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、胰高血糖素、雌激素、口服避孕藥、腎上腺素、噻嗪類利尿藥、苯妥英鈉等。
- 口服降糖藥與胰島素合用時會使血糖水平降低較多，產(chǎn)生協(xié)同作用，容易引起低血糖，如單胺氧化酶抑制藥也可增強胰島素的降血糖作用。
- 胰島素進入人體后有30%會與血漿蛋白結(jié)合，抗凝血藥、水楊酸類藥物、磺胺類藥、抗腫瘤藥甲氨蝶呤等會與胰島素競爭和血漿蛋白結(jié)合，使血液中游離的胰島素增多，除此之外，非甾體抗炎藥還會增強胰島素的降血糖作用。
- β受體阻斷劑會抑制腎上腺素升高血糖，與胰島素合用會增加低血糖的風險，可引起嚴重、持久的低血糖。
- 中等量或大量酒精會增強胰島素的降糖作用，可能會引起持續(xù)、嚴重的低血糖癥狀，在空腹或肝糖原貯備較少的情況下更易發(fā)生。
- 氯喹、奎尼丁等藥物會延緩胰島素在體內(nèi)的代謝，這些藥與胰島素合用增強其降糖作用，最終出現(xiàn)低血糖。
- 鈣通道阻滯劑、可樂定、二氯嗪、肝素、尼古丁、嗎啡等藥物能改變糖代謝途徑，使血糖水平升高，與胰島素合用會降低其降糖效果。
- 奧曲肽可以使胃腸道蠕動減慢，食物吸收延遲，與胰島素合用可能會出現(xiàn)低血糖。
- 鈣通道阻滯藥、可樂定、達那唑、生長激素、肝素、H2受體拮抗藥、大麻、嗎啡、尼古丁、磺吡酮等可影響糖代謝，使血糖升高，如合用這些藥物，胰島素需要量可能適當加大。
- 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、溴隱亭、氯貝特、酮康唑、鋰制劑、甲苯咪唑、茶堿等可通過不同方式直接或間接影響而降低血糖，若與這些藥物合用，胰島素宜適當減量。
- 吸煙會釋放兒茶酚胺，會抑制胰島素的降糖作用。
特殊人群用藥
- 妊娠期婦女，尤其妊娠中、后期，對胰島素需要量增加；分娩后，由于拮抗胰島素的胎盤激素消失，產(chǎn)婦對胰島素的需要量減少。妊娠期糖尿病患者分娩后，其體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)定性也發(fā)生變化，某些個體血糖可恢復正常，因此，應(yīng)于分娩6周后復查，按標準重新分類。
- 兒童在使用胰島素時很容易產(chǎn)生低血糖，血糖水平波動較大，所以在使用時需在醫(yī)生的指導下調(diào)整劑量，逐步增加或減少。
- 老年人在使用胰島素時也易發(fā)生低血糖，且頻繁、嚴重低血糖易造成不可逆性腦損害，應(yīng)特別注意飲食、體力活動與胰島素用量的配合。
注意事項
- 糖尿病是慢性病，需長期治療。長期的隨訪中應(yīng)注意監(jiān)測一些項目，一方面是為了血糖控制及達標，定期在各時點測血糖（如三餐前、餐后及睡前）和測定血糖化血紅蛋白，幫助制定適當?shù)囊葝u素治療方案（單獨或聯(lián)合，劑量調(diào)整等）；另一方面是為了盡早發(fā)現(xiàn)各種慢性并發(fā)癥、伴發(fā)病或相關(guān)疾病，以便采取相應(yīng)的對策。例如每次訪視應(yīng)包括體重、體重指數(shù)、血壓、尼龍絲試驗、足背動脈搏動等；有些則視病情定期檢測，例如視力、眼底檢查，血脂譜、肝腎功能、尿常規(guī)、尿白蛋白排泄率、心電圖、神經(jīng)傳導速度等，以便早期發(fā)現(xiàn)微血管病變，大血管病變或神經(jīng)病變等。
- 不同患者或同一患者的不同病期，其胰島素敏感性不同，即使血糖值相近，其胰島素需要量也不同。治療中應(yīng)注意個體化，按病情需要檢測血糖，隨時調(diào)整胰島素用量。下列情況供參考：不同年齡時胰島素敏感性也不一致，青春期前的兒童對胰島素敏感性高，易發(fā)生低血糖，宜適當減少胰島素劑量；當進入青春期，其需要量稍增，在青春期后又降低。
- 下列情況其胰島素需要量可能會增加：①高熱。②甲狀腺功能亢進癥。③肢端肥大癥。④庫欣綜合征。⑤糖尿病酮癥酸中毒。⑥嚴重感染、外傷、大手術(shù)。⑦較大的應(yīng)激情況，如急性心肌梗死、腦卒中。⑧同時應(yīng)用拮抗胰島素的藥物。
- 下列情況其胰島素需要量可能會減少：①嚴重肝功能受損。②在腎功能受損時，由于胰島素在腎臟的代謝和排泄減少，其需要量可減少。但在尿毒癥時，由于出現(xiàn)胰島素抵抗，其需要量也隨之變化，應(yīng)密切監(jiān)測血糖，調(diào)整用量。③腺垂體功能減退癥、腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、甲狀腺功能減退癥。④其他，如腹瀉、胃癱、腸梗阻，嘔吐及其他引起食物吸收延遲的因素等，胰島素應(yīng)酌情減量。
耐藥性
人體多次接受胰島素注射液約1個月后，其血循環(huán)中可出現(xiàn)抗胰島素抗體。如果單日劑量超過200單位以上就會出現(xiàn)胰島素抵抗，主要表現(xiàn)為機體對胰島素的敏感性降低，出現(xiàn)耐藥性。
歷史
- 1921年，Banting（班廷）等人發(fā)現(xiàn)了胰島素，結(jié)束了糖尿病無藥可治的局面，拉開了現(xiàn)代糖尿病藥物治療的序幕，但是胰島素純度較低，不良反應(yīng)較多，作用持續(xù)時間比較短，而且性質(zhì)不穩(wěn)定。
- 1922年12月，Lilly（禮來）公司的Walden（瓦爾登）發(fā)明了等電點沉淀法，使得胰島素制備的純度大大提升，穩(wěn)定性提高10~100倍。
- 1935年，多倫多大學的Connaught（康諾特）實驗室的Scott（斯科特）和Fisher（費希爾）發(fā)現(xiàn)了在胰島素溶液中加入微量鋅可以使胰島素的降糖效果減弱，但是降糖作用持續(xù)時間延長。
- 1936年，丹麥人Hagedron（哈德貢）等人發(fā)現(xiàn)在胰島素制劑中加入魚精蛋白可以延長作用時間，于是出現(xiàn)了魚精蛋白胰島素。該胰島素為第一個中效胰島素。
- 1936年，Scott和Fisher發(fā)現(xiàn)，加入魚精蛋白后的胰島素再加入鋅可進一步延長胰島素的作用時間，最終制成了魚精蛋白鋅胰島素（PZI）。該胰島素為第一個長效胰島素。該胰島素也成為了20世紀50年代使用最廣泛的基礎(chǔ)胰島素。
- 1946年中性魚精蛋白（NPH）胰島素問世，于1950年上市，為中效胰島素，比較穩(wěn)定。并逐漸取代PZI成為最常用的基礎(chǔ)胰島素。
- 1946年，諾德公司的預(yù)混精蛋白胰島素系列產(chǎn)品被開發(fā)出來，并在1950年美國獲批上市。
- 20世紀50年代，不含魚精蛋白的慢胰島素和超慢胰島素問世，慢胰島素為中效胰島素，超慢胰島素為長效胰島素，這兩種胰島素廣泛應(yīng)用于臨床，但是目前僅用于獸醫(yī)領(lǐng)域。
- 1966年7月15日，世界頂級期刊《Science》上發(fā)表了一篇小短文：《紅色中國的全人工合成胰島素》，記載了中國首次人工合成結(jié)晶牛胰島素的事情。
- 20世紀80年代后，NPH逐漸可以與短效的正規(guī)胰島素混合，形成不同比例的預(yù)混胰島素，但是這種胰島素依舊不夠理想，于是德谷胰島素問世，優(yōu)于預(yù)混胰島素。
- 1975年，化學合成的人胰島素成功用于臨床，但是其成本過高難以廣泛應(yīng)用。
- 1982年，禮來公司的重組人胰島素Humulin上市，但是仍有缺點。
- 20世紀80年代后期，人們開始用基因工程技術(shù)改造胰島素，開發(fā)快速作用以及作用時間持續(xù)很長的胰島素類似物。
- 1996年，賴脯胰島素在歐洲和美國上市，這種胰島素是一種速效胰島素類似物。
- 2000年，速效門冬胰島素上市，第一個長效胰島素類似物——甘精胰島素上市。
- 2004年，地特胰島素在歐盟上市。
- 2016年，超長效的德谷胰島素在美國上市。
諾貝爾獎
20世紀50年代中期，弗雷德里克·桑格終于發(fā)現(xiàn)了胰島素的結(jié)構(gòu)，它是由51個氨基酸組成的一種蛋白質(zhì)分子，由于這一發(fā)現(xiàn)，他于1958年獲得了諾貝爾獎。
使用情況
1921年，Banting等人發(fā)現(xiàn)了胰島素，結(jié)束了糖尿病無藥可治的局面，拉開了現(xiàn)代糖尿病藥物治療的序幕，但是胰島素純度較低，不良反應(yīng)較多，作用持續(xù)時間比較短，而且性質(zhì)不穩(wěn)定，后來Lilly公司的Walden發(fā)明了等電點沉淀法，使得胰島素制備的純度大大提升，穩(wěn)定性提高10~100倍。正規(guī)胰島素注射液多用于臨床，用來治療1型、2型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒等。根據(jù)2019年IDF（國際糖尿病聯(lián)盟）發(fā)布的第九版全球糖尿病地圖顯示，中國僅有2%左右的病人使用胰島素類藥物控制血糖，隨著科技的進步，糖尿病領(lǐng)域出現(xiàn)了更多創(chuàng)新治療手段，如SGLT-2抑制劑，GLP-1受體激動劑等藥物，根據(jù)不同患者的身體條件提供個性化的治療方案。但是時至今日，胰島素仍是糖尿病治療的基石。
化學信息
胰島素
胰島素為白色或類白色的結(jié)晶性粉末：在水和乙醇中幾乎不溶，在無機酸或氫氧化鈉溶液中易溶。分子式為C256H381N65O76S6，分子量為5778，每一單位相當于胰島素0.0345mg。該物質(zhì)由51個氨基酸殘基組成，是一種蛋白質(zhì)。胰島素可以從檢疫合格的豬或牛的冰凍胰臟中提取，為動物來源。
專利
- 1923年3月，諾德實驗室從牛胰腺中首次提取到少量胰島素，很快制成了斯堪的納維亞半島的首支胰島素產(chǎn)品。Leo制藥作為出資人，要求首款產(chǎn)品要體現(xiàn)Leo的價值。所以諾德實驗室給第一款胰島素起了頗為時髦的名字：Leo胰島素。
- 1924年春天，佩德森兄弟成功地生產(chǎn)了一種穩(wěn)定的液體胰島素產(chǎn)品，他們稱之為Novo胰島素。同時，拉爾德·佩德森還設(shè)計了一種特殊的注射器，能確?；颊呖梢允孢m地給自己注射正確劑量的胰島素。
- 1936年，諾德的科學家發(fā)現(xiàn)，通過在胰島素中加入一種叫魚精蛋白的蛋白質(zhì)，可以延長胰島素的作用。不過，這款新產(chǎn)品在臨床上有個致命缺陷：是患者在使用前必須添加一種中和液。同一時期，諾和公司也在開發(fā)長效產(chǎn)品：含鋅精蛋白胰島素。比諾德公司更高明的是，諾和公司直接把中和液體加入產(chǎn)品之內(nèi)，患者只需搖晃一下便可注射使用，產(chǎn)品在1938年推向市場，大獲好評。
- 1974年，諾和公司從豬身上提取出一種高純度的動物胰島素，并將該產(chǎn)品推向市場。這是世界上第一種與人類胰島素相同的制劑。
- 諾和公司分別在1984年和1987年成功研發(fā)出首支人胰島素以及重組人胰島素。
- 1973年，諾德公司推出第一支生長激素Nanormon。
- 2000年4月，賽諾菲的甘精胰島素在美國獲批。這是當時三代胰島素中唯一的長效產(chǎn)品，很快成為重磅炸彈，瓜分市場份額。
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