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霉酚酸（用于免疫抑制劑的化學(xué)物質(zhì)）

次瀏覽 | 更新時(shí)間：2023-05-19

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霉酚酸

用于免疫抑制劑的化學(xué)物質(zhì)

霉酚酸，又名麥可酚酸，【E-4-甲基-6-(1,3-二氫-7-甲基-4-羥基-6-甲氧基-3-氧代-5-異苯并呋喃基)-4-己烯酸】，化學(xué)式（分子式）：C17H20O6，是一種乳白色粉末，溶于甲醇、乙醇，微溶于醚、氯仿，難溶于苯、甲苯，幾乎不溶于冷水，霉酚酸酯作為主要的免疫抑制劑已被國內(nèi)外廣泛應(yīng)用于預(yù)防、治療移植器官急性排異反應(yīng)。

基本信息

外文名	mycophenolic acid from penicillium brevi-compactum
編號	K0086

概述

霉酚酸

霉酚酸酯作為主要的免疫抑制劑已被國內(nèi)外廣泛應(yīng)用于預(yù)防、治療移植器官急性排異反應(yīng)。霉酚酸酯在體內(nèi)通過轉(zhuǎn)化為霉酚酸而發(fā)揮免疫抑制活性。在不同的移植群體中，均可發(fā)現(xiàn)個體之間霉酚酸藥代動力學(xué)的巨大差異，并且體內(nèi)、外因素會影響其藥代動力學(xué)。

關(guān)鍵詞：霉酚酸酯，霉酚酸，藥代動力學(xué)，器官移植

霉酚酸酯（MMF）是霉酚酸（MPA）的2-嗎啉代乙基酯類衍生物。MPA能夠非競爭性地結(jié)合次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶（IMPDH），后者是T、B淋巴細(xì)胞增殖過程中鳥嘌呤核苷酸從頭合成的關(guān)鍵酶(1)。在目前的國內(nèi)外器官移植中，MMF已得到廣泛應(yīng)用。

藥代動力學(xué)

1.吸收

Bullingham等(1)認(rèn)為，無論口服或靜脈給藥，MMF均能快速且廣泛地被機(jī)體吸收，并在循環(huán)前完全代謝為其活性產(chǎn)物MPA。兩種給藥途徑的MPA藥時(shí)曲線基本相似。平均MPA達(dá)峰時(shí)間（tmax）約為1h。平均MPA半衰期（t1/2）約為17h，提示每日兩次用藥較為適當(dāng)。兩種給藥途徑的MPA濃度－時(shí)間曲線下面積（AUC∞）無顯著性差異，約為105mg.h/L(1)。

2.代謝

MPA經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）代謝為無活性的霉酚酸葡萄糖苷酸（MPAG）。肝臟是UGT最活躍的臟器，也是MPA代謝的主要場所(2)。

Bullingham等(1)發(fā)現(xiàn)用藥后1h內(nèi)，MPAG的血漿濃度低于同一時(shí)刻的MPA濃度，但隨后卻高出數(shù)倍。平均MPAGt1/2與MPA相近，而總MPAGAUC高出MPA四至五倍，相應(yīng)地其平均血漿清除率比MPA低四至五倍。比較MPAG和MPA圖形的早期階段，兩者形狀相似，只是前者較后者延遲并且增寬。

90年代末，Shipkova等(3)在移植受者血液內(nèi)分離出MPA的其它兩種代謝產(chǎn)物：霉酚酸酰基葡萄糖苷酸（AcMPAG）和霉酚酸苯基葡萄糖苷酸（MPAG1s）。MPAG1s對IMPDH無抑制作用，不參與免疫反應(yīng)；而在體外實(shí)驗(yàn)中，AcMPAG被發(fā)現(xiàn)可以抑制重組人II型IMPDH（rh-IMPDH-II），并可抑制淋巴細(xì)胞增殖(3,4)。另一方面，AcMPAG能夠與血漿蛋白以及其它大分子共價(jià)結(jié)合，這被認(rèn)為是它們免疫與毒性的機(jī)制(5)。

3.腸肝循環(huán)

多藥耐藥相關(guān)蛋白2（mrp2）在肝細(xì)胞表面表達(dá)，其功能是將內(nèi)源性結(jié)合物以及藥物代謝產(chǎn)物排泄入膽汁。Kobayashi等(6)證實(shí)MPAG的膽汁排泄必須依賴MRP2才能完成。游離MPA（fMPA）也是MRP2的作用底物，但似乎MRP2優(yōu)先選擇MPAG而不是MPA。

當(dāng)膽汁進(jìn)入小腸，MPAG在微生物的作用下被降解為MPA并被重新吸收進(jìn)入體循環(huán)，此過程即為MPA的腸肝循環(huán)（EHC），在藥時(shí)曲線上表現(xiàn)用藥后6－12h出現(xiàn)的第二峰（峰值較第一次小）。目前已證實(shí)，EHC可使MPA-AUC平均增加37%(1)。

研究表明，MPAEHC效應(yīng)顯著影響MMF的體內(nèi)代謝過程，機(jī)體內(nèi)影響膽汁分泌和膽汁排泄的因素，如結(jié)腸炎、腹瀉和抗生素等可改變腸道吸收功能和/或腸道菌叢的數(shù)量，均可能使MMF的體內(nèi)代謝過程發(fā)生顯著變化(7)。

4.清除

MPAG通過腎小管分泌排泄入尿液?？诜派渚€標(biāo)記的MMF可完全尋回給藥的劑量，其中93%出現(xiàn)在尿液中，6%于糞便中，大部分以MPAG的型式由尿液排出，極微量以MPA的型式由尿液排出(1)。

Shaw等(8)認(rèn)為三種因素調(diào)節(jié)MPA清除率：（1）肝臟、胃腸道的UGT；（2）MPA-EHC；（3）MPA游離度。可以引起MPA清除率發(fā)生巨大改變或與之有關(guān)的因素包括：急性或慢性腎功能不全、伴隨免疫抑制劑如CsA和皮質(zhì)類固醇、移植后時(shí)間(2)。另一個可能的因素為種族差異。

5.游離MPA

MPA與白蛋白的結(jié)合率約為97%，穩(wěn)定的移植患者fMPA占總MPA的1－3%，對IMPDH的抑制以及對于絲裂原刺激的淋巴細(xì)胞增殖的抑制均依賴于fMPA濃度，與白蛋白結(jié)合的特性以及患者自身因素會顯著改變fMPA和fMPA-AUC(9)。Shaw等(8)認(rèn)為測定游離MPA濃度以及總MPA濃度有助于衡量MPA的暴露度，以下因素可顯著降低MPA與白蛋白的結(jié)合率：（1）腎移植術(shù)后早期腎功能差的患者；（2）慢性腎功能衰竭的患者；（3）肝移植術(shù)后早期的患者；（4）低白蛋白和/或高膽紅素的患者。

在一項(xiàng)小兒腎移植的研究中發(fā)現(xiàn)，fMPA-AUC是引起MMF相關(guān)副作用的重要因素，大于0.4mg.h/L時(shí)白細(xì)胞減少癥或感染的風(fēng)險(xiǎn)增加(13)。

相關(guān)詞條

免疫抑制劑、藥代動力學(xué)、淋巴細(xì)胞、葡萄糖苷酸、血液

參考資料

http://www.lunwenwang.com/Freepaper/Medicinepaper/clinicalmedicine/200801/Freepaper_32815.html

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