染色體的多級折疊過程中,需要 DNA同組蛋白 (H3、H4、H2A、H2B和H1)結(jié)合在一起。
研究中,人們發(fā)現(xiàn)組蛋白在進化中是保守的,但它們并不是通常認(rèn)為的靜態(tài)結(jié)構(gòu)。這種常見的組蛋白外在修飾作用包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等等,它們都是組蛋白密碼的基本元素。與DNA密碼不同的是,組蛋白密碼和它的解碼機制在動物、植物和真菌類中是不同的。我們從植物細(xì)胞保留有發(fā)育成整個植株的全能性和去分化的特性中,就可以看出它們在建立和保持表觀遺傳信息方面與動物是不同的。在組蛋白的修飾中,乙?;?、甲基化研究最多。乙酰化修飾大多在組蛋白H3的 Lys9、l4、l8、23和H4的Lys5、8、12、l6等位點。對這兩 種修飾結(jié)果的研究顯示,它們既能激活基因也能使基因沉默。甲基化修飾主要在組蛋白H3和H4的賴氨酸和精氨酸兩類殘基上。 組蛋白密碼
在真核細(xì)胞的細(xì)胞核中,核小體是染色質(zhì)的主要結(jié)構(gòu)元件(見圖)。核小體主要由四種組蛋白(H2A,H2B,H3和H4)構(gòu)成。這四種組蛋白和纏繞于組蛋白的DNA共同組成了核小體。每個組蛋白都有進化上保守的N端拖尾伸出核小體外。這些拖尾是許多信號傳導(dǎo)通路的靶位點,從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄后修飾。該類修飾包括組蛋白磷酸化、乙?;?、甲基化、ADP-核糖基化等過程。尤其是組蛋白乙酰化、甲基化修飾能為相關(guān)調(diào)控蛋白提供其在組蛋白上的附著位點,改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)和活性。一般來說,組蛋白乙?;?a class="dict" href="/azgame/od2747207.html">選擇性的使某些染色質(zhì)區(qū)域的結(jié)構(gòu)從緊密變得松散,開放某些基因的轉(zhuǎn)錄,增強其表達水平。而組蛋白甲基化既可抑制也可增強基因表達。乙?;揎椇图谆揎椡窍嗷ヅ懦獾摹T?/span>細(xì)胞有絲分裂和凋亡過程中,磷酸化修飾能調(diào)控蛋白質(zhì)復(fù)合體向染色質(zhì)集結(jié)。細(xì)胞對外在刺激作出的每一個反應(yīng)幾乎都會涉及到染色質(zhì)活性的改變,這一改變就是通過修飾組蛋白,變換組蛋白密碼實現(xiàn)的。既然幾乎每一種生物學(xué)過程都有特定的組蛋白修飾標(biāo)記,那么特定的組蛋白修飾標(biāo)記就能反應(yīng)相應(yīng)的特定生物學(xué)過程。因此通過組蛋白修飾系列抗體特異性地識別靶蛋白修飾形式,就能簡化對組蛋白修飾的研究 染色質(zhì)的轉(zhuǎn)錄活性與組蛋白修飾相伴(見表1)??傮w上來說,組蛋白乙酰化水平增加與轉(zhuǎn)錄活性增強有關(guān),而組蛋白甲基化修飾的結(jié)果則相對復(fù)雜,它可以是轉(zhuǎn)錄增強或轉(zhuǎn)錄抑制。
表1-組蛋白修飾與轉(zhuǎn)錄狀態(tài)
| 轉(zhuǎn)錄激活 | 轉(zhuǎn)錄抑制乙酰化 | 增加 | 降低賴氨酸甲基化 | 組蛋白H3 K4 | 組蛋白H3 K9,K27,K79精氨酸甲基化 | 組蛋白H3 R2,R17,R26 | 降低 | 組蛋白H3 R4 | |
有絲分裂過程也與特異性組蛋白修飾有顯著的相關(guān)性。在有絲分裂過程中,有數(shù)個組蛋白磷酸化反應(yīng),其中大多數(shù)由Aurora B激酶催化。特異性組蛋白修飾可在有絲分裂的不同階段檢測到,在細(xì)胞核分裂中發(fā)揮多種功能。(見表2) 表2-組蛋白修飾于有絲分裂
| 分裂間期 | G2/M | 分裂早期 | 分裂晚期 H3 S10 Phos | +/- | + | +++ | ++++H3 S28 Phos | - | - | ++ | +++CENP-A Ser 7 Phos | - | - | +++ | +H4 K20 Me | + | ++ | +++ | +++ |
組蛋白修飾還參與DNA損傷和凋亡。在凋亡的級聯(lián)反應(yīng)中,激酶(包括CHK1和CHK2)的主要底物之一是組蛋白衍生物H2A.X ,H2A.X的磷酸化是凋亡早期最早標(biāo)志之一。在凋亡后期,Caspase激活蛋白激酶Mst1, Mst1使組蛋白H2B的14位絲氨酸磷酸化。這一修飾在染色質(zhì)濃縮步驟中可檢測到,是凋亡途徑良好的標(biāo)記物。也有報道稱在凋亡過程中發(fā)現(xiàn)組蛋白H2B的32位絲氨酸磷酸化。