孟魯司特（藥物）

適應(yīng)癥

本品適用于15歲至15歲以上成人哮喘的預(yù)防和長(zhǎng)期治療，包括預(yù)防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對(duì)阿斯匹林敏感的哮喘患者以及預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮。本品適用于15歲及15歲以上成人以減輕季節(jié)性過敏性鼻炎引起的癥狀。

個(gè)別咀嚼劑型適用于2歲及2歲以上兒童及成人哮喘的預(yù)防和長(zhǎng)期治療，包括預(yù)防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對(duì)阿斯匹林敏感的哮喘患者以及預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮。也適用于2歲及2歲以上兒童及成人以減輕季節(jié)性過敏性鼻炎引起的癥狀。

禁忌癥

對(duì)本品中的任何成份過敏者禁用。

不良反應(yīng)

一般耐受性良好，不良反應(yīng)輕微，通常不需要終止治療。本品總的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似。

15歲及15歲以上哮喘患者已在大約2600名15歲及15歲以上的成年患者中進(jìn)行了臨床研究，評(píng)價(jià)了本品的使用情況。在兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相似．安慰劑對(duì)照的12周臨床試驗(yàn)中．本品治療組中≥1%的患者出現(xiàn)的比安慰劑組高且與藥物相關(guān)的不良事件是腹痛和頭疼。但這些不良事件的發(fā)生率在兩組間無顯著差異。在臨床研究中．累積已有544名患者使用本品治療至少6個(gè)月、253名患者治療1年、21名患者治療2年。隨著使用本品治療時(shí)間的延長(zhǎng)．不良事件發(fā)生的情況無改變。

15歲及15歲以上季節(jié)性過敏性鼻炎患者已在2199名15歲及15歲以上成年季節(jié)性過敏性鼻炎患者中進(jìn)行了臨床研究．評(píng)價(jià)本品的安全性情況。每天早晨或夜間服用本品一次耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率與服用安慰劑類似。在安慰劑對(duì)照的臨床研究中．本品治療組中的不良事件發(fā)生率低于1%．且未發(fā)現(xiàn)有與藥物相關(guān)．發(fā)生率高于安慰劑組的不良事件。在為期4周的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中．安全性情況與2周臨床試驗(yàn)一致。在所有的臨床研究中．嗜睡的發(fā)生率與安慰劑組相似。

本品上市使用后有以下不良反應(yīng)報(bào)告：

免疫系統(tǒng)紊亂：超敏反應(yīng)(包括過敏反應(yīng)、管性水腫、皮疹、瘙癢、蕁麻疹和罕見的肝臟嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn))。

神經(jīng)及精神系統(tǒng)紊亂：夜夢(mèng)異常和幻覺、嗜睡、興奮．激惹、包括攻擊性行為．煩躁不安、失眠、感覺異常/觸覺障礙及較罕見的癲癇發(fā)作。

消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、消化不良、腹瀉．ALT和AST升高．罕見的膽汁淤積性肝炎：

此外還有關(guān)節(jié)痛，包括肌肉痙攣的肌痛；出血傾向增加；心悸和水腫。

注意事項(xiàng)

口服本品治療急性哮喘發(fā)作的療效尚未確定。因此．不應(yīng)用于治療急性哮喘發(fā)作。

雖然在醫(yī)師的指導(dǎo)下可逐漸減少合并使用的吸入皮質(zhì)類固醇劑量．但不應(yīng)用本品突然取代吸入或口服皮質(zhì)類固醇。

接受包括白三烯受體拮抗劑在內(nèi)的抗哮喘藥物治療的患者，在減少全身皮質(zhì)類固醇劑量對(duì)．極少病例發(fā)生以下一項(xiàng)或多項(xiàng)情況：嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、血管性皮疹、肺部癥狀惡化、心臟并發(fā)癥和/或神經(jīng)病變(有時(shí)診斷為Churg-Strauss綜合征——一種系統(tǒng)性嗜酸細(xì)胞性血管炎)。

雖然尚未確定這些情況與白三烯受體拮抗劑的因果關(guān)系．但在接受本品治療的患者減少全身皮質(zhì)類固醇劑量時(shí)．建議應(yīng)加以注意并作適當(dāng)?shù)呐R床監(jiān)護(hù)。

孕婦及哺乳期婦女用藥

無妊娠婦女研究資料．除非明確需要服藥，孕婦應(yīng)避免服用本品。

尚不明確本品是否能分泌進(jìn)乳汁中。由于許多藥物均可分泌進(jìn)乳汁．本品應(yīng)慎重應(yīng)用于哺乳期婦女。

藥物相互作用

本品可與其它一些常規(guī)用于哮喘預(yù)防和長(zhǎng)期治療及治療季節(jié)性過敏性鼻炎的藥物合用。在藥物相互作用研究中，推薦劑量的本品不對(duì)下列藥物產(chǎn)生有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)影響：茶堿、強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、口服避孕藥(乙炔雌二醇/炔諾酮35/1)、特非那定、地高辛和華法林。

在合并使用苯巴比妥的患者中，孟魯司特的血漿濃度一時(shí)間曲線下面積(AUC)減少大約40%。但是不推薦調(diào)整本品的使用劑量。

體外試驗(yàn)表明孟魯司特是CYP28的抑制劑。孟魯司特鈉會(huì)抑制主要通過CYP28進(jìn)行代謝的藥物的代謝(如紫杉醇、羅格列酮、瑞格列奈)然而，目前尚未進(jìn)行體內(nèi)的藥物相互作用試驗(yàn)。

藥理毒理

半胱氨酰白三烯(LTC,．LTD,．LTE,)是強(qiáng)效的炎癥介質(zhì)，由包括肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞釋放。這些重要的哮喘前介質(zhì)與半胱氨酰白三烯(Cyd_T)受體結(jié)合。l型半胱氨酰白三烯(CysLT,)受體分布于人體的氣道(包括氣道平滑肌細(xì)胞和氣道巨噬細(xì)胞}和其他的前炎癥細(xì)胞(包括嗜酸性粒細(xì)胞和某些骨髓干細(xì)胞)。CysLTs與哮喘和過敏性鼻炎的病理生理過程相關(guān)。在哮喘中，白三烯介導(dǎo)的效應(yīng)包括一系列的氣道反應(yīng)，如支氣管收縮、粘液分泌、血管通透性增加及嗜酸性粒細(xì)胞聚集。在過敏性鼻炎中，過敏原暴露后的速發(fā)相和遲發(fā)相反應(yīng)中，鼻粘膜均會(huì)釋放與過敏性鼻炎癥狀相關(guān)的CysLTs。鼻I為CysLTs激發(fā)會(huì)增加鼻部氣道阻力和鼻阻塞的癥狀。本品是一種能顯著改善哮喘炎癥指標(biāo)的強(qiáng)效1：3服制劑。生物化學(xué)和藥理學(xué)的生物測(cè)定顯示，孟魯司特對(duì)CysLT受體有高度的親和性和選擇性與其它有藥理學(xué)重要意義的氣道受體（如類前列腺素、膽堿能和β一腎上腺能受體相比)。孟魯司特能有效地抑制LTC,LTD．和LTE·與CysLT，受體結(jié)合所產(chǎn)生的生理效應(yīng)而無任何受體激動(dòng)活性。目前的研究認(rèn)為孟魯司特并不拮抗CysLT2受體。

毒理學(xué)

急性毒性在小鼠和大鼠中，當(dāng)單次口服孟魯司特鈉的劑量高達(dá)5000mg/kg(小鼠和大鼠的劑量分別為15，000mg/m2和29．500mg/m2)時(shí)。未出現(xiàn)死亡。此劑量為最大測(cè)試劑量(口服．LDso>5000mg/kg)．相當(dāng)于成人每日推薦劑量的25，000倍。

長(zhǎng)期毒性在猴子和大鼠中試驗(yàn)長(zhǎng)達(dá)53周，而在幼猴和小鼠中則長(zhǎng)達(dá)14周。試驗(yàn)結(jié)果顯示孟魯司特鈉有良好的耐受性。并且使用的劑量有很大的安全范圍。當(dāng)給試驗(yàn)中的所有動(dòng)物使用至少是對(duì)人推薦劑量125倍的孟魯司特鈉時(shí)。未發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)指標(biāo)有任何影響。在成人和兒童患者中都未發(fā)現(xiàn)不能使用治療劑量孟魯司特鈉的情況。

致癌性在大鼠口服劑量高達(dá)每天200mg/kg,用藥106周的研究和小鼠口服劑量高達(dá)每天100mg/kg、用藥92周的研究中。都未發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉有致癌性。這些劑量相當(dāng)于成人推薦劑量的1000倍和500倍。

致突變性未發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉有基因毒性和致突變作用。在體外微生物突變?cè)囼?yàn)和V一79哺乳動(dòng)物細(xì)胞突變?cè)囼?yàn)中，無論有無代謝活性．孟魯司特鈉均為陰性反應(yīng)。在體外進(jìn)行的大鼠肝細(xì)胞堿洗脫試驗(yàn)和中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)中．無論有無微粒體酶活性系統(tǒng)，均無基因毒性作用。同樣，當(dāng)雄性或雌性小鼠口服高達(dá)1200mg/kg(3600mg/m2)(成人每天推薦劑量的6000倍)的孟魯司特鈉后．未發(fā)現(xiàn)有誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞染色體異常的作用。

生殖毒性在雄性大鼠口服孟魯司特鈉的劑量高達(dá)每天800mg/kg和雌性大鼠口服劑量高達(dá)每天100mg/kg的研究中，未發(fā)現(xiàn)對(duì)生育和生殖能力有影響。這些劑量分別高于成人推薦劑量的4000倍和500倍。

在對(duì)發(fā)育的毒性研究中．當(dāng)給大鼠使用劑量高達(dá)每天400mg/kg和給兔使用劑量高達(dá)每天100mg/kg的孟魯司特鈉時(shí)，未出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良作用。在大鼠和兔中確實(shí)存在其胎兒接觸到孟魯司特鈉的情況．并在哺乳大鼠的乳汁中明顯檢測(cè)到孟魯司特鈉。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收孟魯司特口服吸收迅速而完全。成人空腹服用10mg薄膜包衣片后，血漿藥物濃度于3小時(shí)(Tmax)達(dá)到峰值濃度(Cmax)。平均口服生物利用度為64%。普通飲食對(duì)口服生物利用度和Cmax無影響。臨床研究顯示進(jìn)食后任何時(shí)間服用10mg薄膜包衣片的孟魯司特鈉均是安全且有效的。

分布99%以上的孟魯司特鈉與血漿蛋白結(jié)合。孟魯司特的穩(wěn)態(tài)表觀分布容積平均為8—11升。同位素標(biāo)記的孟魯司特在大鼠中的研究顯示．只有極少量的孟魯司特通過血腦屏障。而且，在用藥后24小時(shí)，所有其它組織中的放射標(biāo)記物量也極少。

代謝孟魯司特幾乎被完全代謝。在用治療劑量的研究中．成人和兒童穩(wěn)態(tài)情況下，血漿中未測(cè)出孟魯司特的代謝物。

在體外使用人肝徽粒體進(jìn)行的研究顯示．細(xì)胞色素P450?3A4和2C9與孟魯司特的代謝有關(guān)。根據(jù)體外人肝微粒體的進(jìn)一步研究結(jié)果，孟魯司特治療劑量的血漿濃度不抑制細(xì)胞色素P4503A4．2C9、1A2、2A6、2c19或2D6．

排泄在健康成人中孟魯哥特的平均血漿清除率為45mL/分?？诜凰貥?biāo)記的孟魯司特后，在隨后5天采集的大便中檢測(cè)出86%的放射活性．尿中測(cè)出的量<0．2%。一結(jié)合孟魯司特口服生物利用度考慮，孟魯司特及其代謝物幾乎全經(jīng)由膽汁排泄。

在健康青年中進(jìn)行的許多研究顯示孟魯司特平均血漿半衰期為2.7～5.5小時(shí)。在口服劑量高至50mg的范圍內(nèi)．孟魯司特的藥代動(dòng)力學(xué)近似線性關(guān)系。未發(fā)現(xiàn)清晨和夜間服用孟魯司特的藥代動(dòng)力學(xué)有差異。每天一次服用10mg孟魯司特，血漿中只有極少量的原藥積聚（-14%）。

特殊患者對(duì)老年人、腎功能不全的患者或輕至中度肝功能不全?的患者無需調(diào)整劑量。尚無嚴(yán)重肝功能不全(Child—Pugh評(píng)分>9分)的患者使用孟魯司特的臨床資料。

研究納入的360例輕度持續(xù)哮喘患兒(男孩6.4~9.4歲,女孩6.4~8.4歲,Tanner分期均為Ⅰ期)被等比例隨機(jī)分為3組:5mg孟魯司特治療組、倍氯米松吸入治療組(200μg,每日2次)和安慰劑組,治療期為56周。90%的患兒完成了該研究,研究者通過監(jiān)測(cè)患兒的身高增長(zhǎng)速率評(píng)估藥物對(duì)生長(zhǎng)的影響。

結(jié)果顯示,孟魯司特組和安慰劑組患兒的身高增長(zhǎng)速度無顯著差異(1年平均差0.03cm);吸入倍氯米松組患兒身高平均增長(zhǎng)速度低于安慰劑組或孟魯司特組患兒(分別相差0.78cm和0.81cm,P值均<0.001)。吸入倍氯米松治療的患兒骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)不均衡,而孟魯司特治療組則無此異常。[AnnAllergyAsthmaImmunol2006,96(6):800]

制劑和規(guī)格

• 孟魯司特只有片劑這一種制劑和規(guī)格，具體如何選擇請(qǐng)咨詢醫(yī)生。
• 孟魯司特片劑：4毫克；5毫克；包衣片10毫克。

避免使用

• 對(duì)其他白三烯受體拮抗劑曾發(fā)生過敏或嚴(yán)重不良反應(yīng)者慎用。
• 嚴(yán)重肝臟疾病患者慎用。
• 嚴(yán)重哮喘患者慎用。
• 6歲以下兒童用藥的安全性及有效性尚未確立，應(yīng)慎用。
• 哺乳期婦女應(yīng)慎用，如確需使用，應(yīng)停止哺乳。
• 不應(yīng)用于治療急性哮喘發(fā)作。
• 無妊娠婦女研究資料，除非明確需要服藥，孕婦應(yīng)避免服用本品。
• 孟魯司特與一些藥物可以相互作用、相互影響。如果你正在使用其他藥物，使用孟魯司特前請(qǐng)務(wù)必告知醫(yī)生，并咨詢醫(yī)生是否能用藥，如何用藥。

用藥方法

• 孟魯司特為處方藥，必須由醫(yī)生根據(jù)病情開處方拿藥，并遵醫(yī)囑用藥，包括用法、用量、用藥時(shí)間等。不得擅自按照藥物說明書自行用藥。
• 過敏性鼻炎的病人可根據(jù)自身情況在需要時(shí)服藥，每日一次，每次10毫克。
• 大于（包括）15歲兒童以及患有哮喘和/或過敏性鼻炎的成人，睡前頓服10毫克。
• 6至14歲哮喘和/或季節(jié)性過敏性鼻炎兒童患者每日一次，每次一片(5毫克)。

如何保存

• 孟魯司特藥品應(yīng)該在15～30℃室溫保存，防潮和避光。
• 不要將該藥物分享給與你有相同癥狀的人使用。
• 藥物要遠(yuǎn)離小孩。

用法與用量

每日一次．每次一片(10mg)。哮喘病人應(yīng)在睡前服用。季節(jié)性過敏性鼻炎病人可根據(jù)自身的情況在需要時(shí)服藥。同時(shí)患有哮喘和季節(jié)性過敏性鼻炎的病人應(yīng)每晚用藥一次。15歲及15歲以上患有哮喘和/或季節(jié)性過敏性鼻炎的成人患者每日一次，每次一片(10mg)。一般建議以哮喘控制指標(biāo)來評(píng)價(jià)治療效果，本品的療效在用藥一天內(nèi)即出現(xiàn)。本品可與食物同服或另服。應(yīng)建議患者無論在哮喘控制還是惡化階段都堅(jiān)持服用。老年患者、腎功能不全患者、轉(zhuǎn)至中度肝損害的患者及不同性別的患者無需調(diào)整劑量。本品與其它治療哮喘藥物的關(guān)系本品可加入患者現(xiàn)有的治療方案中。減少合并用藥物的劑量：支氣管擴(kuò)張劑單用支氣管擴(kuò)張劑不能有效控制的哮喘患者．可在治療方案中加入本品，一旦有臨床治療反應(yīng)(一般出現(xiàn)在首劑用藥后)。根據(jù)患者的耐受情況，可將支氣管擴(kuò)張劑劑量減少。吸入皮質(zhì)類固醇對(duì)接受吸入皮質(zhì)類固醇治療的哮喘息者加用本品后．可根據(jù)患者的耐受情況適當(dāng)減少皮質(zhì)類固醇的劑量。應(yīng)在醫(yī)療監(jiān)護(hù)下逐漸減量。某些患者可逐漸減量直至完全停用吸入皮質(zhì)類固醇。但不應(yīng)當(dāng)用本品突然取代吸入皮質(zhì)類固醇或遵醫(yī)囑。

相互作用

• 有些藥物可能與孟魯司特相互作用，包括處方藥、非處方藥、疫苗、維生素、草藥等。這些藥物與孟魯司特一起使用前請(qǐng)咨詢醫(yī)生。
• 孟魯司特與常規(guī)用于預(yù)防及長(zhǎng)期治療哮喘的藥物聯(lián)合使用。
• 孟魯司特與苯巴比合用，孟魯司特的AUC減少約40％。
• 單用支氣管擴(kuò)張藥無效時(shí)，加用孟魯司特，可能有效，待病情改善后，可逐漸減少支氣管擴(kuò)張藥的劑量。
• 孟魯司特與皮質(zhì)激素合用，當(dāng)病情減輕時(shí)，可適當(dāng)減少激素的用量。但不能以孟魯司特全部替代激素。

禁用人群

• 根據(jù)美國(guó)食品藥品管理局（FDA）頒布的標(biāo)準(zhǔn)，孟魯司特屬于妊娠期安全等級(jí)B：在動(dòng)物繁殖性的研究未呈現(xiàn)對(duì)胎兒有風(fēng)險(xiǎn)，但沒有在妊娠婦女進(jìn)行適當(dāng)、有對(duì)照組的研究。除非明確需要服藥，孕婦應(yīng)避免服用本品。
• 哺乳期婦女慎用，如確需要，應(yīng)暫停哺乳。

合理使用

• 藥物必須合理使用，避免濫用。處方藥應(yīng)該由醫(yī)生開置，非處方藥應(yīng)該仔細(xì)閱讀藥物說明書。
• 孟魯司特是處方藥，必須由醫(yī)生根據(jù)你的病情開處方使用。自行用藥可能會(huì)增加你不合理使用藥物風(fēng)險(xiǎn)：浪費(fèi)藥物資源，貽誤病情，產(chǎn)生耐藥，嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。
• 孟魯司特需要遵照醫(yī)生處方足量、足療程應(yīng)用。病情完全控制前你的癥狀可能會(huì)有所減輕，但不要輕易減量、停藥。

其他

全球領(lǐng)先的決策資源公司（decisionresources）預(yù)測(cè)分析，美國(guó)，歐洲，日本的哮喘病銷售額將從2004年的147.5億美元以年增長(zhǎng)率3%的速度到2014年的184億美元。國(guó)內(nèi)的哮喘病藥物銷售也超過50億人民幣。

Montelukast的銷售額從2006年的35億美元上升到2010年41億美元，呈現(xiàn)出15%的增長(zhǎng)率。國(guó)內(nèi)治療哮喘藥物市場(chǎng)方面，Montelukast的份額從2005的8%左右逐年上升到2009年保持在13%左右。銷售額在2009年達(dá)到72億人民幣。

特殊療效

2015年10月28日，據(jù)國(guó)外媒體報(bào)道，目前，科學(xué)家最新研究顯示，一種普通哮喘藥物能夠有效減緩、甚至阻止老年癡呆癥。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一種叫做孟魯司特的藥物能夠逆轉(zhuǎn)老鼠大腦老年化，該藥物還能用于治療過敏反應(yīng)，不久將用于治療老年癡呆癥患者。老齡化老鼠服用該藥物之后進(jìn)行記憶和智力測(cè)試，結(jié)果顯示它的表現(xiàn)像年輕老鼠一樣。

老齡化老鼠年齡為20個(gè)月，這相當(dāng)于人類年齡65-75歲之間。在一項(xiàng)測(cè)試中，老鼠放置在水盆里，它們必須尋找一個(gè)隱藏的逃離通道。服用孟魯司特藥物6個(gè)星期之后，測(cè)試效果顯示老齡老鼠完成測(cè)試的時(shí)間與年輕老鼠相近。

奧地利帕拉塞爾蘇斯醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)系統(tǒng)科學(xué)家路德維格-艾格納(LudwigAigner)發(fā)現(xiàn)孟魯司特藥物能夠阻止大腦中引發(fā)炎癥的受體。這些受體與神經(jīng)變性疾病有關(guān)，例如：阿爾茲海默癥、帕金森氏綜合癥和亨廷頓氏舞蹈癥。

白三烯受體也發(fā)現(xiàn)存在于新神經(jīng)細(xì)胞形成的大腦部分，測(cè)試顯示，老齡老鼠服用孟魯司特藥物之后，受體感染率降低了80%。艾格納帶領(lǐng)研究小組發(fā)現(xiàn)孟魯司特藥物顯著提高了血腦屏障的強(qiáng)度，血腦屏障能夠阻止感染影響大腦組織。

同時(shí)，孟魯司特藥物能夠提升年輕老鼠神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)率50%。艾格納博士說：“從結(jié)構(gòu)上講，老鼠服用孟魯司特藥物之后大腦能夠恢復(fù)活力，我認(rèn)為該藥物能夠逆轉(zhuǎn)與老年化身體損傷有關(guān)。我們能夠100%恢復(fù)老鼠學(xué)習(xí)和記憶能力，達(dá)到年輕老鼠的水平?！?/p>

艾格納在上周芝加哥召開的神經(jīng)系統(tǒng)科學(xué)會(huì)議上發(fā)表了這項(xiàng)最新研究報(bào)告。英國(guó)帕金森氏綜合癥慈善機(jī)構(gòu)研制開發(fā)主管亞瑟-羅奇(ArthurRoach)說：“這是一個(gè)非常有希望的治療方案，該藥物能夠逆轉(zhuǎn)大腦老年化現(xiàn)象?！?/p>