神經(jīng)絲蛋白（神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的中間絲）

神經(jīng)絲

神經(jīng)絲

NF

神經(jīng)絲的蛋白質(zhì)

神經(jīng)絲的蛋白質(zhì)組成在不同的動物門中變化很大。大多數(shù)人都知道哺乳動物的神經(jīng)絲。歷史上，哺乳動物神經(jīng)絲最初被認(rèn)為僅由三種蛋白質(zhì)組成，稱為神經(jīng)絲蛋白L（低分子量;NFL），M（中等分子量;NFM）和H（高分子量; NFH）。這些蛋白質(zhì)是從軸突運(yùn)輸?shù)难芯恐邪l(fā)現(xiàn)的，通常被稱為“神經(jīng)絲三聯(lián)體”。然而，現(xiàn)在很明顯，哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)絲也含有蛋白質(zhì)間隔物并且周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)絲也可含有蛋白質(zhì)外周蛋白。因此，哺乳動物神經(jīng)絲是多達(dá)五種不同蛋白質(zhì)的雜聚物：NFL，NFM，NFH，internexin和外周蛋白，并且認(rèn)為神經(jīng)絲僅由神經(jīng)絲三聯(lián)體蛋白組成是不正確的。此外，很明顯，五種神經(jīng)絲蛋白可以在不同的神經(jīng)細(xì)胞類型和不同的發(fā)育階段以不同的組合和不同的化學(xué)計(jì)量進(jìn)行組合。任何給定神經(jīng)細(xì)胞中神經(jīng)絲的精確組成取決于當(dāng)時該細(xì)胞中神經(jīng)絲蛋白的相對表達(dá)水平。例如，NFH表達(dá)在發(fā)育中的神經(jīng)元中是低的并且在有髓神經(jīng)的神經(jīng)元中在出生后增加。在成人神經(jīng)系統(tǒng)中，小的無髓鞘軸突中的神經(jīng)絲含有更多的外周蛋白和更少的NFH，而大的有髓鞘軸突中的神經(jīng)絲含有更多的NFH和更少的外周蛋白。III類中間絲亞基，波形蛋白，在發(fā)展神經(jīng)元和幾個非常不尋常的神經(jīng)元在與IV類蛋白質(zhì)，如所述關(guān)聯(lián)成人表達(dá)水平的神經(jīng)元的的視網(wǎng)膜。

三聯(lián)蛋白基于它們的相對大?。ǖ?，中，高）命名。通過SDS-PAGE測定的每種蛋白質(zhì)的表觀分子量大于從氨基序列預(yù)測的質(zhì)量。這是由于這些蛋白質(zhì)的異常電泳遷移，并且由于其高帶電荷氨基酸含量和廣泛的磷酸化，對于神經(jīng)絲蛋白質(zhì)M和H而言尤其極端。所有三種神經(jīng)絲三聯(lián)蛋白都含有長鏈富含谷氨酸和賴氨酸殘基的多肽序列，NF-M尤其是NF-H也含有多個串聯(lián)重復(fù)的絲氨酸磷酸化位點(diǎn)。這些位點(diǎn)幾乎都含有肽賴氨酸 - 絲氨酸 - 脯氨酸（KSP），并且磷酸化通常在軸突而非樹突神經(jīng)絲上發(fā)現(xiàn)。人NF-M具有13個這些KSP位點(diǎn)，而人NF-H由兩個等位基因表達(dá)，其中一個產(chǎn)生44個和其他45個KSP重復(fù)。

神經(jīng)絲組裝和結(jié)構(gòu)

與其他中間絲蛋白一樣，神經(jīng)絲蛋白都具有共同的中心α螺旋區(qū)，稱為桿結(jié)構(gòu)域，因?yàn)槠浒魻钊壗Y(jié)構(gòu)，側(cè)翼為氨基末端和羧基末端結(jié)構(gòu)域，其大部分是非結(jié)構(gòu)化的。兩個神經(jīng)絲蛋白的棒結(jié)構(gòu)域二聚化形成α-螺旋卷曲螺旋。兩個二聚體以交錯的反平行方式締合以形成四聚體。該四聚體被認(rèn)為是神經(jīng)絲的基本亞基（即結(jié)構(gòu)單元）。四聚體亞基并排結(jié)合形成單位長度的長絲，然后端對端退火形成成熟的神經(jīng)絲聚合物，但這些亞基在聚合物中的精確組織尚不清楚，主要是因?yàn)楫愘|(zhì)蛋白組合物和不能結(jié)晶神經(jīng)絲或神經(jīng)絲蛋白。結(jié)構(gòu)模型通常假設(shè)細(xì)絲橫截面中有八個四聚體（32個神經(jīng)絲多肽），但線性質(zhì)量密度的測量表明這可以變化。

神經(jīng)絲蛋白的氨基末端結(jié)構(gòu)域含有許多磷酸化位點(diǎn)，并且似乎對細(xì)絲組裝期間的亞基相互作用很重要。羧基末端結(jié)構(gòu)域似乎是缺乏α螺旋或β折疊的固有無序結(jié)構(gòu)域。神經(jīng)絲蛋白的不同大小主要是由于羧基末端結(jié)構(gòu)域長度的差異。這些結(jié)構(gòu)域富含酸性和堿性氨基酸殘基。NFM和NFH的羧基末端結(jié)構(gòu)域最長，并通過磷酸化和糖基化等翻譯后修飾進(jìn)行廣泛修飾。體內(nèi)。它們從燈絲主干徑向突出，形成高度帶電和非結(jié)構(gòu)化區(qū)域的密集刷狀邊界，類似于瓶刷上的刷毛。已經(jīng)提出這些熵性褶皺區(qū)域以限定每個細(xì)絲周圍的排斥區(qū)域，有效地將細(xì)絲與它們的鄰居間隔開。以這種方式，羧基末端突出物最大化了神經(jīng)絲聚合物的空間填充性質(zhì)。通過電子顯微鏡觀察，這些區(qū)域顯示為稱為側(cè)臂的投影，似乎與相鄰的細(xì)絲接觸。

神經(jīng)絲功能

在軸突中特別高濃度的脊椎動物神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)絲，其中它們?nèi)垦剌S突的長軸平行排列，形成連續(xù)重疊的陣列。已經(jīng)提出它們用作增加軸突直徑的空間填充結(jié)構(gòu)。它們對軸突直徑的貢獻(xiàn)取決于軸突中神經(jīng)絲的數(shù)量及其填充密度。軸突中神經(jīng)絲的數(shù)量被認(rèn)為是由神經(jīng)絲基因表達(dá)決定的和軸突運(yùn)輸。長絲的填充密度由它們的側(cè)臂確定，側(cè)臂限定了相鄰長絲之間的間距。側(cè)臂的磷酸化被認(rèn)為增加了它們的延展性，通過相鄰長絲的側(cè)臂之間的二價陽離子的結(jié)合增加了相鄰長絲之間的間距

在發(fā)育早期，軸突是狹窄的過程，包含相對較少的神經(jīng)絲。那些成為有髓鞘的軸突會累積更多的神經(jīng)絲，從而推動其口徑的擴(kuò)張。在軸突生長并與其靶細(xì)胞連接后，軸突的直徑可能增加多達(dá)五倍。這是由于從神經(jīng)細(xì)胞體輸出的神經(jīng)絲數(shù)量增加以及它們的運(yùn)輸速度減慢引起的。在成熟的有髓鞘軸突中，神經(jīng)絲可以是單個最豐富的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)并且可以占據(jù)大部分軸突橫截面區(qū)域。例如，大的有髓鞘軸突可在一個橫截面中包含數(shù)千個神經(jīng)絲。

具有神經(jīng)絲異常的突變小鼠具有類似于肌萎縮側(cè)索硬化的表型。^[1]

神經(jīng)絲運(yùn)輸

除了它們在軸突中的結(jié)構(gòu)作用外，神經(jīng)絲也是軸突運(yùn)輸?shù)呢浳?。軸突中的大多數(shù)神經(jīng)絲蛋白在神經(jīng)細(xì)胞體內(nèi)合成，在那里它們在約30分鐘內(nèi)迅速組裝成神經(jīng)絲聚合物。這些組裝神經(jīng)絲聚合物沿軸突運(yùn)輸微管動力由微管軌道運(yùn)動蛋白。細(xì)絲雙向移動，即朝向軸突尖端（順行）和朝向細(xì)胞體（逆行），但凈方向是順行。長絲在短時間尺度（秒或分鐘）上以高達(dá)8μm/s的速度移動，平均速度約為1μm/s。然而，較長時間尺度（小時或天）的平均速度很慢，因?yàn)檫\(yùn)動非常罕見，包括由長時間停頓中斷的短暫沖刺。因此，在長時間尺度上，神經(jīng)絲在軸突運(yùn)輸?shù)木徛M成部分中移動。

臨床和研究應(yīng)用

已經(jīng)開發(fā)了許多針對神經(jīng)絲蛋白的特異性抗體并且可商購獲得。這些抗體可用于使用免疫熒光顯微鏡或免疫組織化學(xué)檢測細(xì)胞和組織中的神經(jīng)絲蛋白。此類抗體廣泛用于鑒定組織切片和組織培養(yǎng)中的神經(jīng)元及其過程。VI類中間絲蛋白巢蛋白在發(fā)育中的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)中表達(dá)。巢蛋白被認(rèn)為是神經(jīng)干細(xì)胞的標(biāo)志物，并且該蛋白的存在被廣泛用于定義神經(jīng)發(fā)生。隨著發(fā)育的進(jìn)行，這種蛋白質(zhì)會丟失

神經(jīng)絲抗體也常用于診斷性神經(jīng)病理學(xué)。用這些抗體染色可以區(qū)分神經(jīng)元（神經(jīng)絲蛋白的陽性）和神經(jīng)膠質(zhì)（神經(jīng)絲蛋白的陰性）。

使用神經(jīng)絲蛋白作為神經(jīng)退行性疾病中軸突損傷的生物標(biāo)志物也具有相當(dāng)大的臨床意義。當(dāng)神經(jīng)元或軸突退化時，神經(jīng)絲蛋白被釋放到血液或腦脊髓液中。因此，腦脊液和血漿中神經(jīng)絲蛋白的免疫測定可用作神經(jīng)疾病中軸突損傷的指標(biāo)。NFL是肌萎縮側(cè)索硬化癥，多發(fā)性硬化癥以及最近亨廷頓氏病的疾病監(jiān)測的有用標(biāo)志物。

定義

構(gòu)成神經(jīng)細(xì)胞軸突中間絲的蛋白質(zhì)。由三種特定的蛋白亞基（NF-L，NF-M，NL-H）組裝而成。其功能是提供彈性使神經(jīng)纖維易于伸展和防止斷裂。