生物鐘學(xué)（弗朗茲·哈伯格創(chuàng)立的學(xué)說(shuō)）

研究目的

生物鐘學(xué)的研究目的，是生物體內(nèi)生理和行為的時(shí)間機(jī)制。在這種機(jī)制中，生物體內(nèi)部的時(shí)鐘系統(tǒng)所產(chǎn)生的節(jié)律是主要的。

三大中心問題：

生物節(jié)律有哪些類型？它們是怎樣影響生物的生理過(guò)程的？

節(jié)律是內(nèi)在的嗎？如果是，哪里是產(chǎn)生節(jié)律的發(fā)生器，哪里是起搏點(diǎn)，它們?cè)趺催\(yùn)作？

哪些是外源性的，周期性的因素，即是所謂的時(shí)間服務(wù)器，它們又是怎樣作用于生物時(shí)鐘的？

生物時(shí)間機(jī)制對(duì)所有的生物都很重要，而且在目前所有被研究的生物里科學(xué)家都找到了其時(shí)間節(jié)律現(xiàn)象。生物體內(nèi)有很多過(guò)程雖然彼此相關(guān)，但在時(shí)間上都是有所區(qū)別的。還有一些過(guò)程不但受到內(nèi)在因素制約，還會(huì)受到外界因素影響。時(shí)間上的區(qū)別之一就是各種行為各具其規(guī)律性——在一個(gè)大范圍內(nèi)觀察這種規(guī)律性，就可以稱之為生物節(jié)律。周期的長(zhǎng)度由毫秒到年不等。細(xì)胞分裂，呼吸，心跳和行為只是其中的一些例子。

生物鐘學(xué)對(duì)人的意義在近年來(lái)越來(lái)越重要，因?yàn)槲覀兊纳钤絹?lái)越頻繁地逆這種生物鐘而行。在醫(yī)學(xué)方面已經(jīng)確定，服藥時(shí)間對(duì)藥效影響甚大。在化療中，若因就節(jié)律給病人服用細(xì)胞抑制劑的話，調(diào)制藥物的濃度就可以比其他給藥時(shí)間所采用的濃度降低很多。

生物節(jié)律例子

在下面的表格中列舉了一些人體生理功能的每日周期性變化。體溫在晚睡醒來(lái)之前就已經(jīng)開始升高。就是說(shuō)人體已經(jīng)為快要到來(lái)的活動(dòng)做準(zhǔn)備。就是在黃昏或夜行性的動(dòng)物，甚至是植物，都存在這種“做準(zhǔn)備的”的現(xiàn)象。植物在日出之前就會(huì)激活光合作用相關(guān)器官，為光合作用做準(zhǔn)備，以最長(zhǎng)時(shí)間的利用光能。很多植物在日間某些時(shí)候會(huì)展開或合上其花朵。還有一些植物，在一段日子里花朵相繼開放，只在特定的鐘點(diǎn)合成香料和花蜜。蟲媒如蜜蜂就在會(huì)恰在此時(shí)到訪。

鐘點(diǎn) (小時(shí)) 高潮

2:00 惰性

3:00 出生率

4:00 死亡率

6:00 尿液體積

9:00 睪酮生成

11:00 尿液的酸性

12:00 血蛋白

13:00 健康，體溫

14:00 心跳，麻木狀態(tài)

16:00 體重

18:00 血壓

19:00 牙疼

22:00 白細(xì)胞

24:00 外科手術(shù)死亡率

生物節(jié)律種類

根據(jù)周期長(zhǎng)度，將生物節(jié)律分為四種：

超晝夜的（亞日的）節(jié)律

超晝夜的（亞日的）節(jié)律（Infradian Rhythmus），該詞源于拉丁語(yǔ)：“infra”為“底下”，“dies”為“日”，亦即周期比一天長(zhǎng)的節(jié)律。例如鳥類的遷徙；季節(jié)性的（大概 365.25天長(zhǎng)）冬眠；還有與退漲潮相關(guān)的半月周期，如在滿月、新月出現(xiàn)大潮，而半月時(shí)出現(xiàn)小潮（大概 14.25 天），銀漢魚只在漲潮時(shí)在岸上產(chǎn)卵；或者太陰日節(jié)律的，以28.5為周期（磯沙蠶屬）。

近潮汐節(jié)律

近潮汐節(jié)律（Circatidal Rhythmus），跟隨12.5小時(shí)的潮汐節(jié)律。一些海岸線的動(dòng)物有這種節(jié)律，例如水生的蟹類動(dòng)物漲潮時(shí)才會(huì)活動(dòng)，而生長(zhǎng)在岸上的蟹則會(huì)在退潮時(shí)覓食。

次晝夜（超日）的節(jié)律

次晝夜（超日）的節(jié)律（Ultradian Rhythmus）源于拉丁語(yǔ)的“ultra”（超）和“dies”（天、日），其頻率超過(guò)日頻率，就是說(shuō)一天出現(xiàn)兩次以上（嚴(yán)格來(lái)說(shuō)是整數(shù)次，這是與近潮汐節(jié)律的區(qū)別）。這些短于24小時(shí)的節(jié)律的例子有蝙蝠的捕食周期、成人90分鐘睡眠循環(huán)、垂體的間歇性荷爾蒙分泌等。

近

近晝夜節(jié)律（Circadiane Rhythmus）來(lái)自拉丁語(yǔ)“circa”（大約）和“dies”，為接近24小時(shí)長(zhǎng)的節(jié)律，如人類睡眠和蘇醒、植物的葉運(yùn)動(dòng)等。

研究得最徹底的是近晝夜節(jié)律，當(dāng)然有歷史的原因——近晝夜節(jié)律比周年節(jié)律更明顯，但更重要的是近晝夜節(jié)律對(duì)人類來(lái)說(shuō)更有現(xiàn)實(shí)意義。以下講解若無(wú)特別說(shuō)明，都是指近晝夜節(jié)律。

生物鐘學(xué)歷史

在18世紀(jì)天文學(xué)家Jean Jacques d’Ortous de Mairanvon就描述了含羞草的日間葉運(yùn)動(dòng)。通過(guò)實(shí)驗(yàn)他得知，即使在黑暗中葉子也會(huì)呈現(xiàn)這種節(jié)律。類似的報(bào)道也見于Georg Christoph Lichtenberg，Christoph Wilhelm Hufeland，林奈和達(dá)爾文。但直到20世紀(jì)人們才開始對(duì)該現(xiàn)象作科學(xué)研究。在該領(lǐng)域的先驅(qū)有:Wilhelm Pfeffer，Erwin Bünning，卡爾·馮·費(fèi)舍爾，Jürgen Aschoff和Colin Pittendrigh，弗朗茲·哈伯格（Franz Halberg，1919-2013，創(chuàng)造了術(shù)語(yǔ)“Chronobiology”）。

對(duì)生物節(jié)律的一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)是，很多自然節(jié)律在持續(xù)的同等強(qiáng)度的實(shí)驗(yàn)室條件下也能產(chǎn)生，就是說(shuō)節(jié)律也可以“人造”。內(nèi)部時(shí)鐘的同步是通過(guò)時(shí)間變化的媒介完成的，如光和溫度。

生物鐘的位置

首先說(shuō)明：生物體內(nèi)并沒有日常意義的“時(shí)鐘”，它不會(huì)告訴生物體鐘點(diǎn)周期。生物鐘在哪里？是怎樣的？這些問題都是因物種而異的。因?yàn)楹芏喙?jié)律與光有關(guān)，所以人們可以優(yōu)先在與光感受器相聯(lián)系的器官中尋找生物鐘的位置。

單細(xì)胞生物

從20世紀(jì)40年代就已經(jīng)知道，單細(xì)胞生物也有自己的生物鐘。所以從中可得知，生物鐘的運(yùn)行并不一定需要一個(gè)網(wǎng)絡(luò)作為硬件。藻類如眼蟲屬或衣滴蟲有趨光性晝夜節(jié)律。草履蟲有晝夜生理過(guò)程。海生的腰鞭毛蟲，如多邊膝溝藻，也有自己的晝夜節(jié)律。它在日出前一個(gè)小時(shí)就會(huì)浮到水面，形成厚厚的一片，進(jìn)行光合作用。在有利條件下它們會(huì)形成紅潮。在日落之前它們則會(huì)重新潛到海中。晚間它們借助熒光素酶發(fā)出生物光，人們推測(cè)這是可以驅(qū)趕天敵撓足亞綱的。這些節(jié)律也可以在實(shí)驗(yàn)室里通過(guò)施加持續(xù)的影響而發(fā)生。

同時(shí)原核生物 (細(xì)菌，和藍(lán)藻)也有晝夜節(jié)律。

植物

直至今天在植物中仍沒找到生物鐘的中央控制部分或是起搏點(diǎn)?，F(xiàn)在只能推測(cè)，光合作用以及與之聯(lián)系的運(yùn)動(dòng)時(shí)由遍布植物體的多個(gè)時(shí)鐘共同控制的。

例如光合作用器官的新陳代謝，在實(shí)驗(yàn)中可以觀察到是由于光照對(duì)基因表達(dá)產(chǎn)生影響引起的。每天在葉綠體的類囊體膜上的光收集器（Lhc）都會(huì)進(jìn)行光合作用。光會(huì)影響細(xì)胞核基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯。西紅柿到目前為止已發(fā)現(xiàn)19個(gè)Lhc-基因。

目前在Lhc-基因的運(yùn)作機(jī)制和其啟動(dòng)子方面進(jìn)行著很多的研究。

動(dòng)物

在動(dòng)物中起搏點(diǎn)位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。如上所述，節(jié)律與光有關(guān)，所以很自然，生物鐘位于視覺系統(tǒng)里。

對(duì)于昆蟲在光葉中。

對(duì)于軟體動(dòng)物在視網(wǎng)膜的基底部

對(duì)于脊椎動(dòng)物在視交叉上核和松果體（Pinealorgan，Epiphyse）中。松果體分泌褪黑激素（N-乙酰-5-甲氧基色胺）。

魚，兩棲類動(dòng)物，爬行類動(dòng)物和很多鳥類動(dòng)物中松果體是對(duì)光敏感的，除此之外它還控制了除褪黑激素晝夜產(chǎn)生節(jié)律外的其他節(jié)律，如體溫和進(jìn)食。從中可得知，松果體比視交叉上核更早掌管著生物節(jié)律。

哺乳類動(dòng)物

哺乳類動(dòng)物中松果體和視交叉上核共同控制了節(jié)律，但還有很多其他證據(jù)表明，還有其他起搏點(diǎn)的存在，如視網(wǎng)膜。但這些時(shí)鐘是如何運(yùn)作的，還是一個(gè)未知數(shù)。

人類

如上所述，生物鐘學(xué)對(duì)人類來(lái)說(shuō)越來(lái)越重要。

第一，我們的生活模式越來(lái)越偏離生物鐘。輪班制越來(lái)越多。第二，我們?cè)絹?lái)越少去曬太陽(yáng)。特別在冬天，我們?cè)谑覂?nèi)過(guò)上大部分的時(shí)間，光強(qiáng)度鮮有高于500流明。在戶外即使是陰天最少有8000流明，而太陽(yáng)光則有100000流明。因此就生物鐘系統(tǒng)來(lái)說(shuō)我們大多生活在黑暗中。我們的晝夜節(jié)律其實(shí)每天都需要一次新的“校正”，但現(xiàn)在卻遇上了很大的困難。后果可能是失眠和飲食失調(diào)，精力不足直到深度抑郁癥。在北歐（如挪威），在冬天光效率甚至直逼0。在當(dāng)?shù)?，為治療冬天抑郁癥人們采取了光療法。第三，我們?cè)絹?lái)越頻繁的跨時(shí)區(qū)旅游（即從東向西，或從西向東），這是對(duì)我們晝夜節(jié)律一個(gè)重大挑戰(zhàn)。

時(shí)間利用的習(xí)慣分成兩類。一類晚睡晚起，睡眠時(shí)間長(zhǎng)——"貓頭鷹型"，而"云雀型"則是早睡早起。這個(gè)差別是基因素因引起的，所以要改過(guò)來(lái)是很難的。這也意味著，我們大部分人是逆節(jié)律生活的。青春期年輕人幾乎全是貓頭鷹型，因此推遲上課時(shí)間一個(gè)小時(shí)，特別是在冬天，無(wú)論對(duì)授課效果還是健康都是大有好處的。除了這兩種類型外，還有睡眠時(shí)間長(zhǎng)短之分。這些類型可以相互組合。還有一種類型的人，他們對(duì)睡眠和日光同步束手無(wú)策。

生物鐘學(xué)與我們的年齡有關(guān)。嬰兒時(shí)期次晝夜系統(tǒng)（短的活動(dòng)時(shí)間）和長(zhǎng)的睡眠交替，直到晝夜系統(tǒng)發(fā)展到能夠掌管生物鐘為止。但隨著年齡的增長(zhǎng)它也會(huì)漸漸失效。這也是老年人睡眠和活動(dòng)障礙的原因。

實(shí)驗(yàn)

如上所述，動(dòng)物和植物的周期性現(xiàn)象很早就為人所知。1759年就有人制作了第一張豆類植物葉運(yùn)動(dòng)的近晝夜節(jié)律圖表。首先植物的葉子會(huì)與杠桿的一端相連，杠桿的另一端放置在一個(gè)滾輪之上。若葉子下垂，杠桿會(huì)在滾輪上留下一條向上的線，相反當(dāng)葉子向上提起的時(shí)候，就會(huì)得到一條向下的曲線。實(shí)驗(yàn)為期數(shù)天。前三天每天光照12小時(shí)，第四天起停止光照，若果這種光是葉運(yùn)動(dòng)的原因的話，人們應(yīng)該會(huì)得到這樣的結(jié)果，就是葉子在沒有光照的后幾天會(huì)一直下垂。但事實(shí)并非如此。因此光照并不是葉運(yùn)動(dòng)的原因。

20世紀(jì)80年代有實(shí)驗(yàn)，去觀察究竟外在因素會(huì)不會(huì)產(chǎn)生作用。太空實(shí)驗(yàn)室1號(hào)將真菌 脈孢菌帶到太空，去看看離地后生物節(jié)律的變化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻與在Cape Canaveral對(duì)照組所得的結(jié)果相同。從此時(shí)起，人們?cè)诮鼤円构?jié)律，次晝夜（超日）節(jié)律和超晝夜（亞日）節(jié)律是內(nèi)因產(chǎn)生的這一點(diǎn)上，達(dá)成了共識(shí)。

上世紀(jì)最重要的研究手段是基因的突變篩選。1970年Konopka首次在黑腹果蠅Drosophila melanogaster上應(yīng)用了這一技術(shù)。這種果蠅的成蟲破蛹行為有著明顯的近晝夜節(jié)律，接近24小時(shí)。就是說(shuō)蠅破蛹的時(shí)刻不是隨機(jī)的，而是在一天的特定時(shí)刻。若一天已經(jīng)過(guò)了這一時(shí)刻，那么成蟲不會(huì)在當(dāng)天，而時(shí)下一天出蛹。這種節(jié)律代代相傳。Konopka找到了三種特變品種并不斷培育其后代：第一種Pershort，并不遵循這種24小時(shí)節(jié)律，而是19小時(shí)，其后代也如是。第二種Perlong，其周期為29小時(shí)。第三種Per-，沒有節(jié)律。所有這些特變品種在基因的同一區(qū)段上出現(xiàn)了缺陷。90年代末在不同的哺乳類動(dòng)物里科學(xué)家找到了這些“時(shí)鐘基因”（BMal, Clock, MPer1, Mper2, Mper3, Cry1, Cry2）。

綜述

20世紀(jì)90年代開始，生物鐘學(xué)開始了跨學(xué)科協(xié)作。該領(lǐng)域的研究不單止著眼于某種方法或是某種現(xiàn)象，而是去尋找其內(nèi)在的聯(lián)系。微生物學(xué)，生理學(xué)，生態(tài)學(xué)，心理學(xué)和數(shù)學(xué)為生物鐘學(xué)提供了重要的支持。而生物鐘學(xué)的研究對(duì)象包括植物和動(dòng)物，還有人。生物鐘學(xué)對(duì)畜牧業(yè)，社會(huì)學(xué)和醫(yī)學(xué)有重要的意義，如輪班制，藥理學(xué)，精神病學(xué)都離不開生物鐘學(xué)。行為生理學(xué)研究生物鐘的大腦機(jī)制，提供了生理學(xué)基礎(chǔ)。