瑞舒伐他汀（選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑）

化合物簡介

瑞舒伐他?。?a class="dict" href="/know/2764878/">英語：Rosuvastatin），商品名為可定，是一種他汀類藥物，與運動、飲食控制和減肥聯(lián)合來治療高膽固醇血癥和其他相關(guān)癥狀，也用來預(yù)防心血管疾病。瑞舒伐他汀由鹽野義制藥研發(fā)?？啥ㄊ敲绹幤蜂N量排行榜的第四名，2013年創(chuàng)造的利潤約為5.2億美元。

別名:羅伐他汀；羅素他??；羅蘇伐他汀；7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(甲基-甲磺酰-氨基)-嘧啶-5-基]-3,5-二羥基庚-6-烯酸；冠脂妥；(3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-(N-methylmethanesulfonamido)-6-(propan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid; 7-[4-(4-Fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)-2-(methyl-methylsulfonyl-amino)-pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoic acid; ZD 4522; X-Plended; Crestor;

結(jié)構(gòu)特征

羅伐他汀雖具有他汀類藥物共有的藥效基團二羥基庚酸部分,但其分子的其余結(jié)構(gòu)卻與其它同類藥物迥異,其中極性甲磺酰氨基的存在使它呈現(xiàn)較低的親脂性。這意味著其被動擴散能力較低,難于進入非肝細胞。但它卻可以通過選擇性有機陰離子轉(zhuǎn)運過程而為肝細胞大量攝入,具有選擇性分布并作用于肝中HMG-CoA還原酶的特點。同時其結(jié)構(gòu)的相對水溶性性質(zhì)還使其能夠避免在消除前即需細胞色素P450廣泛代謝的缺陷,與其他的藥物相互作用機率大大降低。

• 瑞舒伐他汀屬他汀類藥物，為HMG-CoA還原酶抑制藥?？赏ㄟ^抑制HMG-CoA還原酶的活性，降低體內(nèi)膽固醇合成，降低低密度脂蛋白水平，同時還能升高高密度脂蛋白水平。

用途

• 瑞舒伐他汀適用于經(jīng)飲食控制和其他非藥物治療（如運動治療、減輕體重）仍不能適當控制血脂異常的原發(fā)性高膽固醇血癥（Ⅱa型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥）或混合型血脂異常癥（Ⅱb型）。
• 瑞舒伐他汀也適用于純合子家族性高膽固醇血癥的患者，作為飲食控制和其他降脂措施（如低密度脂蛋白去除療法）的輔助治療，或在這些方法不適用時使用。
• 瑞舒伐他汀還可用于冠心病和腦卒中的一級預(yù)防。

  

  瑞舒伐他汀

制劑規(guī)格

• 瑞舒伐他汀有多種制劑和規(guī)格，是臨床常用鈣劑。它們的給藥方法和吸收速度、穩(wěn)定性都不一樣，各有特點。不同廠家的制劑因制作工藝不同，其藥物效果和不良反應(yīng)可能也不一樣。具體如何選擇請咨詢醫(yī)生。
• 瑞舒伐他汀鈣片劑：5毫克；8毫克；10毫克；20毫克；40毫克。
• 瑞舒伐他汀鈣膠囊：5毫克；10毫克；20毫克。
• 瑞舒伐他汀鈣分散片：10毫克；20毫克。

藥前須知

• 對瑞舒伐他汀或制劑中任何成分過敏者禁用。
• 活動性肝病或不明原因的轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高者禁用。
• 不推薦8歲以下兒童使用。
• 嚴重的腎功能損害的患者（肌酐清除率<30毫升/分鐘）禁用。
• 肌病患者禁用。
• 同時使用環(huán)孢素的患者禁用。
• 妊娠期間、哺乳期間以及有可能懷孕而未采用適當避孕措施的婦女禁用。

• 腎功能不全患者應(yīng)慎用。
• 轉(zhuǎn)氨酶高于正常上限3倍以上者應(yīng)慎用。
• 過量飲酒者應(yīng)慎用。
• 有肝病史者應(yīng)慎用。
• 易于發(fā)生橫紋肌溶解者應(yīng)慎用。
• 易患肌病者應(yīng)慎用。
• 不明原因的持續(xù)蛋白尿者應(yīng)慎用。
• 瑞舒伐他汀與一些藥物可以相互作用、相互影響。如果你正在使用其他藥物，使用瑞舒伐他汀前請務(wù)必告知醫(yī)生，并咨詢醫(yī)生是否能用藥，如何用藥。
• 藥物是有不良反應(yīng)的。但也不要因害怕不良反應(yīng)而拒絕用藥。你可以仔細閱讀藥物說明書或者咨詢醫(yī)生，了解瑞舒伐他汀的藥物不良反應(yīng)，做好一定的心理準備。

使用方法

• 瑞舒伐他汀為處方藥，必須由醫(yī)生根據(jù)病情開處方拿藥，并遵醫(yī)囑用藥，包括用法、用量、用藥時間等。不得擅自按照藥物說明書自行用藥。
• 治療原發(fā)性雜合子高膽固醇血癥、混合性脂質(zhì)異常血癥（Ⅱa和Ⅱb型）、高脂血癥成人起始口服一次10毫克，1次/日，但不需要快速使膽固醇水平下降者或易患肌病者，可口服一次5毫克，1次/日；對明顯高膽固醇血癥和急欲使膽固醇水平正常者，可口服一次20毫克，1次/日。維持劑量為一次5?40毫克，1次/日（在20毫克療效不佳時才用40毫克）。
• 治療純合子家族性高膽固醇血癥起始劑量為一次20毫克，1次/日，最大劑量不可超過40毫克/日。
• 有以下情況的患者，應(yīng)注意調(diào)整服藥劑量：
• 輕、中度腎功能不全患者不必調(diào)整劑量，對尚未進行血透的重度腎功能不全患者，則必須調(diào)整劑量。
• 用藥期間腎功能減退時，劑量應(yīng)減少。
• 對長期接受血透的患者，應(yīng)減少劑量。

主要作用

藥代動力學(xué)

羅伐他汀是兩個具有最強的親水性的他汀類藥物之一, 它除了具有他汀類藥物共有的有效基團二羥基庚酸部分外, 還存在極性的甲磺氨基, 呈現(xiàn)出較低的親脂性。 羅伐他汀的親水性意味著其被動擴散能力低, 難于進入非肝細胞, 但它卻可通過選擇性有機陰離子轉(zhuǎn)運過程而為肝細胞大量攝入。 一項使用羅伐他汀 20～ 80 mg的健康男性志愿者進行的 3項隨機、安慰藥對照、雙盲試驗表明, 劑量與血漿最大血藥濃度(Cmax)和濃度-時間曲線下面積 (AUC0 ～ 24)均呈線性關(guān)系。 給予羅伐他汀40 mg· d-1, 7 d后發(fā)現(xiàn), 穩(wěn)態(tài)時的 Cmax為 37.0 μg· L-1, tmax為 3h, t1/2為 20.8 h, AUC0 ～ 24為 256 μg· h· L-1。 小規(guī)模非盲試驗顯示, 該藥的藥動學(xué)不受年齡、性別和用藥時間的影響。 在一項非盲、隨機、交叉試驗中, 21例健康志愿者在 7:00或 18:00使用羅伐他汀 10 mg, 共 14 d, 沒有觀察到隨用藥時間的不同而產(chǎn)生具有統(tǒng)計學(xué)意義的 Cmax和 AUC0～ 24差別。 在 6例健康男性志愿者中, 口服放射性標記的羅伐他汀 20 mg, 有 90%出現(xiàn)在大便中, 10%隨尿排出。 在大便中, 92%為原型化合物, 8%為代謝物, 表 明該 藥 主要 以原 型排 泄。 羅伐 他 汀主 要 通過CYP2C9和 CYP2C19代謝而不通過 CYP3A4同工酶代謝, 這意味著與通過 CYP3A4同工酶代謝的其他降脂藥的相互作用降低, 從而降低了發(fā)生不良反應(yīng)的可能性。?

臨床應(yīng)用

臨床上用于原發(fā)性高膽固醇血癥、家族性高膽 固醇血癥及其它原因引起的脂質(zhì)紊亂的治療。

有關(guān)羅伐他汀的概述、結(jié)構(gòu)特征、臨床應(yīng)用、藥理作用等是由Chemicalbook的丁紅編輯整理。

不良反應(yīng)

本品安全性和耐受性是他汀類藥中最好的一種。使用羅伐他汀647例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)比例與安慰劑比例相似(55%：53%)。在 2579名患者使用羅伐他汀常見不良反應(yīng)為咽炎(12.2%)、疼痛(6.7%)、頭痛(6.6%)、流感樣綜合征(5.3%)、肌痛(5.1%)。與普伐他汀、阿伐他汀和辛伐他汀類似。本品增加劑量并不增加不良反應(yīng)。臨床上未出現(xiàn)ALT (大于3倍正常上限)或肌磷酸激酶 (CPK，大于10倍正常上限)異常。

適應(yīng)證

用于原發(fā)性高膽固醇血癥、混合性脂質(zhì)失調(diào)的 治療。

禁忌證

1.對本品過敏患者禁用。2.活動性肝病患者禁用。3.肌病患者禁用。4.妊娠毒性分級為X，孕婦禁用。

注意事項

1.過度飲酒者慎用。2.有肝病史的患者慎用。3.本品在大鼠乳汁中的濃度為血漿藥物濃度的3倍，哺乳期婦女慎用。4.服藥前與服藥期間接受低膽固醇飲食，服用劑量因人因治療目標而異。5.在使用本品前及治療3個月內(nèi)進行肝功能檢查，若血清轉(zhuǎn)氨酶高于正常值3倍時應(yīng)停用本品或減量。6.若有不明原因肌痛、肌無力發(fā)生時或懷疑為肌病應(yīng)立即停用本品。7.在不同性別和年齡人群中使用的藥動學(xué)無差異。8.8歲以下兒童用藥安全性尚無資料。9.輕、中度腎功能不全對本品血漿濃度無影響，重度腎功能不全者血藥濃度為正常者的3倍，嚴重肝功能不全者血藥濃度可達正常者的2倍。10.發(fā)生藥物過量采用支持治療，本品不易通過透析清除。

用法用量

高膽固醇血癥及混合型血脂障礙(高脂蛋白血癥Ⅱa和Ⅱb型)：口服，推薦起始劑量10mg，常用劑量5～40mg，每日1次，飯前或飯后服用。 純合子家族性高膽固醇血癥：口服，推薦起始劑量20mg，每日1次，最大日劑量40mg。 亞裔患者：推薦開始劑量5mg，每日1次，劑量可根據(jù)情況調(diào)整為每日5mg、10mg、20mg。 正在服用環(huán)孢素的患者：推薦劑量5mg，每日1次。 嚴重腎功能不全患者(肌酐清除率<30ml/min)：推薦劑量5mg，每日1次，最大日劑量10mg。

注意事項

• 在應(yīng)用瑞舒伐他汀調(diào)血脂治療時須同時用飲食治療。
• 食物可使瑞舒伐他汀吸收率下降20％，但不影響其AUC（血藥濃度-時間曲線下面積）。
• 不論用于何種適應(yīng)證，使用瑞舒伐他汀均應(yīng)從小劑量開始。
• 在兒童中有限的應(yīng)用瑞舒伐他汀雖未見異常，但長期安全性未確立。
• 用藥期間出現(xiàn)不明原因的肌肉疼痛、無力或痙攣，伴有不適或發(fā)熱時，應(yīng)監(jiān)測CK水平。
• 應(yīng)用瑞舒伐他汀時血清氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶和膽紅素可能增高，用瑞舒伐他汀治療期間應(yīng)定期監(jiān)測肝功能。
• 血脂監(jiān)測：開始用藥或調(diào)整劑量后4～12周內(nèi)監(jiān)測1次，隨后每3～12個月監(jiān)測1次。連續(xù)兩次監(jiān)測血脂水平時出現(xiàn)LDL水平低于40毫克/分升，應(yīng)考慮減少瑞舒伐他汀的劑量。
• 如有低血壓、嚴重急性感染、創(chuàng)傷、代謝紊亂、未控制的癲癇等情況，須注意可能出現(xiàn)的繼發(fā)于肌溶解后的腎功能衰竭，并停用瑞舒伐他汀。
• 對于65歲以上的老年人、甲狀腺功能低下患者和腎功能不全的患者，要注意肌酶的升高。通常肌病的發(fā)生與藥物的起始劑量有關(guān)。
• 如有氨基轉(zhuǎn)移酶增高達3倍正常高限值，或肌酸磷酸激酶增高達5倍正常高限值，應(yīng)停藥。
• 可在空腹時或進餐時服用。

• 藥物是有不良反應(yīng)的。如果不良反應(yīng)較大，需要就醫(yī)。醫(yī)生會根據(jù)不良反應(yīng)的輕重以決定是否繼續(xù)用藥，還是換用其他藥物。如果不良反應(yīng)癥狀不嚴重，適當對癥處理，可以堅持用藥。

• 過敏反應(yīng)（包括血管神經(jīng)性水腫）罕見，一旦發(fā)生，必須就地搶救，保持氣道暢通，吸氧，注射腎上腺素、糖皮質(zhì)激素等治療措施。

• 腎功能不全
• 橫紋肌溶解癥
• 腎衰竭

• 貯于20?25℃。
• 不要將該藥物分享給與你有相同癥狀的人使用。
• 藥物要遠離兒童。

不良反應(yīng)

• 瑞舒伐他汀所見的不良反應(yīng)通常是輕度的和短暫性的。
• 瑞舒伐他汀不良反應(yīng)主要包括：
• 頭痛、頭暈
• 乏力
• 肌痛、罕見肌病和橫紋肌溶解
• 腎功能不全
• 橫紋肌溶解癥
• 惡心、消化不良、腹痛、腹瀉或便秘
• 腎衰竭的發(fā)生率<1％，可出現(xiàn)一過性蛋白尿和鏡下血尿。
• 少見瘙癢、皮疹和蕁麻疹
• 罕見肝轉(zhuǎn)氨酶升高，極罕見黃疸、肝炎
• 罕見關(guān)節(jié)痛
• 極罕見多發(fā)性神經(jīng)病
• 其他不良反應(yīng)請仔細閱讀藥品說明書。

相互作用

• 有些藥物可能與瑞舒伐他汀相互作用，包括處方藥、非處方藥、疫苗、維生素、草藥等。這些藥物與瑞舒伐他汀一起使用前請咨詢醫(yī)生。
• 合用環(huán)孢素可使瑞舒伐他汀的血藥濃度和AUC（血藥濃度-時間曲線下面積）上升，而對環(huán)孢素的藥動學(xué)并無影響。禁止合用兩種藥物。
• 合用吉非貝齊時，瑞舒伐他汀的血藥濃度和AUC（血藥濃度-時間曲線下面積）上升，同時可使吉非貝齊的血藥濃度增加120%。合用時增加發(fā)生肌病的風(fēng)險。
• 與華法林合用時，可見INR升高。合用需監(jiān)測INR值。
• 合用含鈣或鎂的抗酸藥時，可見瑞舒伐他汀的血藥濃度下降54％，必須合用時，兩藥應(yīng)間隔2小時。
• 與紅霉素合用可導(dǎo)致瑞舒伐他汀的AUC(0-t)（0時至t時的血藥濃度-時間曲線下面積）下降20％、Cmax（最大血藥濃度）下降30％，但無臨床意義。
• 同時使用瑞舒伐他汀和口服避孕藥，可使炔雌醇和炔諾孕酮的AUC（血藥濃度-時間曲線下面積）分別增加26％和34％。
• 與非諾貝特合用，不會影響二者的血藥濃度。合用增加發(fā)生肌病的風(fēng)險。

妊娠期間使用

• 根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）頒布的標準，瑞舒伐他汀屬于妊娠期安全等級X：在動物或人體研究表明它可使胎兒異常，和（或）根據(jù)研發(fā)或上市后或在人的研究的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，有確鑿的對人胎兒風(fēng)險的證據(jù)，因此妊娠婦女應(yīng)用這類藥物的風(fēng)險顯然超過潛在益處。
• 妊娠期間、哺乳期間以及有可能懷孕而未采用適當避孕措施的婦女禁用。

合理使用

• 藥物必須合理使用，避免濫用。處方藥應(yīng)該由醫(yī)生開置，非處方藥應(yīng)該仔細閱讀藥物說明書。
• 瑞舒伐他汀是處方藥，必須由醫(yī)生根據(jù)你的病情開處方使用。自行用藥可能會增加你不合理使用藥物風(fēng)險：浪費藥物資源，貽誤病情，產(chǎn)生耐藥，嚴重藥物不良反應(yīng)。
• 瑞舒伐他汀需要遵照醫(yī)生處方足量、足療程應(yīng)用。病情完全控制前你的癥狀可能會有所減輕，但不要輕易減量、停藥。

藥理作用

1.降血脂作用

羅伐他汀降血脂作用明顯 , 一般他汀類藥物降低低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)的水平為 17% ～ 54%。而羅伐他汀的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明, 劑量為80 mg時, 其降 LDL-C達 65%, 是目前他汀類藥物中療效最好的。羅伐他汀可以增加 LDL受體的數(shù)量。 在人肝細胞瘤中, 羅伐他汀提高LDL受體的mRNA量比普伐他汀約多10倍。

2.對肝細胞的選擇性作用

源于肝細胞的膽固醇是形成血膽固醇的主要原因, 而源于非肝細胞的膽固醇是正常細胞所必需的。 羅伐他汀的主要作用部位是肝臟, 從抑制固醇合成看,該藥對大鼠肝臟的選擇性要比對外周組織的選擇性高, 并且比普伐他汀或辛伐他汀對肝組織的選擇性要高。 通過主動吸收過程, 羅伐他汀被吸收到肝細胞中, 它在大鼠肝細胞中對膽固醇的抑制效力比在成纖維細胞中高 1000倍。

3.抗動脈粥樣硬化作用

羅伐他汀能降低血脂 , 減少脂質(zhì)浸潤和泡沫細胞形成, 對延遲動脈粥樣硬化有利;該藥還可通過阻斷羥甲基戊二酸通路, 特別是抑制類異戊二烯代謝產(chǎn)物的形成而抑制平滑肌細胞增殖和促進細胞凋亡而穩(wěn)定粥樣斑塊,延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。^[1]

臨床應(yīng)用

臨床上用于原發(fā)性高膽固醇血癥、家族性高膽 固醇血癥及其它原因引起的脂質(zhì)紊亂的治療。

有關(guān)羅伐他汀的概述、結(jié)構(gòu)特征、臨床應(yīng)用、藥理作用等是由Chemicalbook的丁紅編輯整理。

適應(yīng)證

用于原發(fā)性高膽固醇血癥、混合性脂質(zhì)失調(diào)的 治療。

禁忌證

1.對本品過敏患者禁用。2.活動性肝病患者禁用。3.肌病患者禁用。4.妊娠毒性分級為X，孕婦禁用。

藥物相互作用

1.本品不經(jīng)P450 3A4代謝，與酮康唑同時服用對本品血漿藥物濃度無影響。2.與紅霉素同時使用可使本品的AUC和Cmax分別降低20%和31%，但無臨床意義。3.與伊曲康唑同時使用，本品(10mg，80mg)AUC增加(39%，28%)。4.與氟康唑同時使用本品AUC增加14%。5.與環(huán)孢素同時使用，環(huán)孢素血漿藥物濃度無變化，但本品Cmax增加11倍，AUC增加7倍，與環(huán)孢素合用應(yīng)慎重，并考慮本品劑量。6.與華法林或地高辛合用，對華法林和地高辛的血漿藥物濃度沒有影響。7.與非諾貝特合用，二者血藥濃度均無變化。8.與吉非貝特合用，本品AUC和Cmax分別增加90%和120%。9.與抗酸劑(氫氧化鋁，氫氧化鎂)合用，血漿藥物濃度無變化。10.與口服避孕藥合用，可使炔雌醇的血藥濃度增加26%，炔諾酮的血藥濃度增加34%。