鹽酸西替利嗪（H1受體拮抗劑）

功能主治

化學式

季節(jié)性和常年性過敏鼻炎，鼻結膜炎，蕁麻疹，由藥品，食品和昆蟲叮咬引起的過敏反應。

用法

成人 10mg 1次/日。有腎功能障礙的老年人應降低用藥劑量，6－12歲兒童10mg1次/日或5mg 2次/日，2-6歲兒童 5mg1次/日。

藥理毒理

鹽酸西替利嗪是人體內羥嗪的代謝產(chǎn)物，動物實驗證明鹽酸西替利嗪為一種外周H1受體拮抗劑，可抑制組胺的傳遞及作用，還可抑制參與變態(tài)反應的血管活性肽及P物質，減少炎癥細胞的移動，有效地抑制皮膚變態(tài)反應。本品能明顯地降低組胺對哮喘病患者所引起的氣管過敏反應，降低由特異過敏原引起的變態(tài)反應。本品無明顯抗膽堿和抗5-羥色胺作用。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，鹽酸西替利嗪比安慰劑更常見的副作用是口干。體外受體結合研究證明，本品與其他H1受體無顯著的親和作用。在有效劑量下，本品不易通過血腦屏障，且不會影響中樞神經(jīng)而產(chǎn)生副作用。

鑒別

（1）取本品約10mg，加硫酸2mL，置溫水中，溶液呈黃色，加水稀釋后黃色消失。中華人民共和國國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布山東省藥品檢驗所審核國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評委員會審定山東生物藥物研究所提出山東魯南制藥廠本標準自2000年5月27日起試行，試行期2年。保護期2001年10月29日，保護期內，其它單位不得仿制。

（2）取本品，加水制成每1mL中含20μg的溶液，照分光光度法（中國藥典1995年版二部附錄IVA）測定，在230nm的波長處有最大吸收，在218nm的波長處有最小吸收。

（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致。

（4）本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應（中國藥典1995年版二部附錄III）。

檢查：

酸度

取本品0.5g，加水10mL溶解后，依法測定（中國藥典1995年版二部附錄VIH），pH值應為1.2～1.8。

溶液的澄清度與顏色

取本品0.3g，加水10mL溶解后，溶液應澄清無色；如顯渾濁，與1號濁度標準液（中國藥典1995年版二部附錄IXB）比較，不得更濃；如顯色，與黃色3號標準比色液（中國藥典1995年版二部附錄IXA第一法）比較，不得更深。有關物質照高效液相色譜法（中國藥典1995年版二部附錄VD）測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基鍵合硅膠為填充劑；乙腈-水-稀硫酸（33∶66.7∶0.3）為流動相，流速為1mL/min，檢測波長為230nm，理論板數(shù)按鹽酸西替利嗪峰計算，應不低于2000。

測定法

取本品，加流動相制成每1mL中含0.2mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取上述溶液適量，加流動相制成每1mL中含2μg的溶液，作為對照溶液，取對照溶液20μL注入液相色譜儀，調節(jié)檢測器的靈敏度，使主成分峰的峰高達滿刻度的25%；再取供試品溶液20μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，量取各雜質峰面積的和，不得大于總峰面積的1.0%。

干燥失重

取本品，在105℃干燥至恒重，減失重量不得過0.5%（中國藥典1995年版二部附錄ⅧL）。熾灼殘渣取本品1.0g，依法檢查（中國藥典1995年版二部附錄ⅧN），遺留殘渣不得過0.1%。重金屬取熾灼殘渣項下遺留殘渣，依法檢查（中國藥典1995年版二部附錄ⅧH第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。

甲苯、二氯甲烷、丁酮殘留測定

取本品，照有機溶劑殘留量測定法（中國藥典1995年版二部附錄ⅧP）測定，甲苯、二氯甲烷及丁酮殘留量均不得超過0.01%。

含量測定：

取本品約0.19g，精密稱定，加冰醋酸40mL，溶解后，加醋酸汞試液5mL與喹哪啶紅指示液3滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至粉紅色褪去，并將滴定結果用空白試驗校正。每1mL的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當于23.09mg的C21H25ClN2O3·2HCl。

作用

組胺H1受體拮抗劑。用于季節(jié)性或常年性過敏性鼻炎、過敏原引起的蕁麻疹及皮膚瘙癢。

適應癥

本品適用于呼吸系統(tǒng)、皮膚和眼部過敏性疾病，包括常年性變態(tài)反應性疾病，如過敏性皮膚病、尋麻疹、過敏性鼻炎、眼瘙癢、眼結膜炎和哮喘等。本品還用于治療各種類型皮膚科過敏性疾病。如用于慢性、人工性、寒冷性、遲發(fā)壓力性、日光性尋麻疹及異位皮炎等的治療。本品還是蚊蟲叮咬引起的速發(fā)性風團和速發(fā)性丘團及瘙癢的有效藥物。

特點

鹽酸西替利嗪是第二代H1抗組胺藥，為長效的具選擇性的口服強效抗變態(tài)反應藥。H1受體拮抗劑具有良好的抗變態(tài)反應，常用于過敏性鼻炎、過敏性皮膚瘙癢、結膜炎等。鹽酸西替利嗪與其同類藥如苯海拉明、異丙嗪、撲爾敏相比，其分子具有極性，極少透過血腦屏障，因而大大減少了中樞鎮(zhèn)靜作用又因選擇性作用于H1受體，對毒覃堿樣膽堿受體和5-HT受體作用甚微，故于抗膽堿能活性相關的副反應也很少。從國內外有關該品使用情況來看，本品具有強抗變態(tài)反應活性，對縮小組胺引起的風團面積，本品10mg一片與特菲那定60mg三片等效。本品抑制由組胺介導的變態(tài)反應“早期”，并進一步減少與變態(tài)反應“晚期”相關的炎癥細胞移行和介質釋放?；ǚ圻^敏引起的病人口服10或15mg，一日2次，可有效地減少哮喘、呼吸困難和咳嗽癥狀，且較特非那定60mg，一日2次療效強。本品起效較阿司咪唑（國內商品名：息斯敏）快，基本不被代謝，耐受性良好。

由于鹽酸西替利嗪具有良好的抗過敏作用副反應少且可耐受，具有良好的臨床應用前景。但其進口品售價昂貴，不能為廣大患者所普遍接受。因此若能通過國內生產(chǎn)，降低其成本，將帶來可觀的經(jīng)濟利益和社會效益。

隨著現(xiàn)代工業(yè)的發(fā)展，空氣污染日益嚴重，外界有害物質如種種有害氣體、粉塵、致敏微生物和致敏原直接吸入肺部，使呼吸系統(tǒng)疾病（特別是過敏性鼻炎和哮喘）發(fā)病率和死亡率都在增加。有統(tǒng)計顯示：高達25%的世界人口患有不同類型的過敏性疾病。

本品為口服選擇性組胺H1受體拮抗劑，對H1受體的親和力是西替利唪的2倍，口服吸收迅速，起效更快，效應強而持久（24小時）。每天服用的劑量僅為西替利嗪的一半。無明顯抗膽堿和抗5-羥色胺作用，中樞抑制作用較小。服用更為安全，較西替利嗪的無鎮(zhèn)靜、嗜睡等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應率更低。未發(fā)現(xiàn)第二代抗組胺藥物（如特非那定、阿斯瞇唑等）所具有的致心律失常作用。

主要適應于蕁麻疹、濕疹、皮炎、皮膚瘙癢癥等。

口服，成人及6歲以上兒童用量為1次/日，5mg。2-6歲兒童，1次/日，2.5mg。

本品耐受性好，不良反應輕微且多可自愈，常見不良反應有嗜睡、口干、頭痛、乏力等。

用量用法

成人10 mg qd。有腎功能障礙的老年人應降低用藥劑量，6-12歲兒童10mg qd或5mg bid，2-6歲兒童5mg qd。

不良反應

偶見輕度的困倦、頭痛、頭暈、口干與胃腸道不適。

鹽酸西替利嗪

藥物作用

避免與鎮(zhèn)靜藥合用或飲酒。

藥動力學

口服10mg后，30-60分鐘達至血藥濃度，1小時時血濃度峰值為257μg/L(兒童980μg/L)。食物因素對吸收程度無影響，但可以輕微影響吸收速率。本品半衰期為6.7-10.9小時（兒童6.9-7.1小時）。鹽酸西替利嗪給藥量93%與血漿蛋白結合，肝臟僅有少量代謝，首過效應很小。主要以原形通過腎臟消除。長期給藥并不改變藥物清除率。

合成

改進文獻合成鹽酸西替利嗪的方法，優(yōu)化工業(yè)生產(chǎn)。方法以氯苯和苯甲酰氯為原料，進行傅克?；磻：铣沙龅谝粋€反應中間體；在金屬鋅-氫氧化納體系下，將羰基還原成醇羥基，再經(jīng)過三氯化磷的鹵置換反應，得到關鍵中間體；最后三步縮合反應和一步成鹽反應，得到目標化合物，同時對目標化合物的精制方法進行了研究，以達到其作為醫(yī)藥原料藥的特殊要求．結果及結論新的反應條件溫和，操作簡單，收率高于文獻報導。適應工業(yè)化生產(chǎn)的要求，具有較大的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)勢。

測定含量

建立鹽酸西替利嗪片的含量測定方法。方法以水為溶媒，用紫外分光光度法直接測定鹽酸西替利嗪片中鹽酸西替利嗪的含量。結果該方法測得鹽酸西替利嗪平均回收率為98.7%、RSD為0.4%。結論該方法基質不干擾測定，方法簡便、靈敏、準確，可用于鹽酸西替利嗪片的質量控制。

鹽酸西替利嗪片是一種安全、長效的高選擇性組胺H1受體拮抗劑，臨床上用于治療應變性鼻炎、蕁麻疹等變態(tài)反應性疾病。其原料藥采用非水中和滴定法。鹽酸西替利嗪片中由于含有淀粉、硬脂酸鎂等物質干擾非水滴定，故此無法采用非水滴定法測其片劑含量，依據(jù)鹽酸西替利嗪在紫外區(qū)有最大吸收，我們在其片劑質量標準研究中建立了紫外分光光度法測定鹽酸西替利嗪片的含量測定方法，本方法克服了基質干擾。試驗結果表明，本方法操作簡便、準確，結果重復性好，可有效地用于鹽酸西替利嗪片的質量控制。

1.儀器與試藥

1.1 儀器：日本島津UV-2201紫外分光光度計；湘儀AEU-210電子分析天平。

1.2 藥品：氫氧化鈉；鹽酸；鹽酸西替利嗪片

試制產(chǎn)品：鹽酸西替利嗪對照品原料精制，經(jīng)薄層色譜對照，無雜質檢出。

2.方法

2.1 吸收光譜繪制分別以水為溶媒配制20μg/ml相當濃度的鹽酸西替利嗪對照品液Ⅰ、鹽酸西替利嗪片溶液Ⅱ及按處方比例配制的空白片劑基質溶液Ⅲ，依紫外分光光度法在200～400nm范圍內以水為空白掃描。

鹽酸西替利嗪對照品和鹽酸西替利嗪片的最大吸收峰一致，其水溶液在230nm處有最大吸收，且最大吸收波長處，基質無干擾。

2.2 線性關系考察精密稱取105℃干燥至衡重的鹽酸西替利嗪對照品適量，配制成250μg/mL的水溶液。分別精密吸取此溶液0.4mL、1.0mL、2.0mL、4.0mL、6.0mL、8.0mL于50mL容量瓶中，加水定容至刻度，混勻，得濃度分別為2.0μg/mL、5.0μg/mL、10.0μg/mL、20.0μg/mL、30.0μg/mL、40.0μg/mL的標準溶液。分別以水為空白在230nm處測其吸收度，以吸收度對濃度計算回歸方程為:A=9.667×10+0.03286C，r=0.9998，線性范圍2.0～40.0 μg/mL。

2.3 回收率測定按處方比例，精密稱取105℃干燥至衡重的鹽酸西替利嗪對照品適量，同時加入成份比例的其他輔料，混勻，精密稱取約相當于鹽酸西替利嗪對照品25mg的量，置50mL容量瓶中，加水使溶解并稀釋至刻度，混勻，濾過，精密吸取續(xù)濾液2～50mL容量瓶中，加水稀釋至刻度，混勻，以水為空白在230nm處測其吸收度。按線性關系考察項下計算含量并計算其回收率，平均回收率為98.7%，RSD=0.4%，n=6。

2.4 含量測定取樣品10片，精密稱定，研細；精密稱取適量（約相當于鹽酸西替利嗪25mg）于50mL容量瓶內，加水稀釋溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密吸取續(xù)濾液2mL于50mL容量瓶內，加水稀釋至刻度；依回收率測定項下方法測定，3批樣品含量測定結果為99.98%、99.86%、100.26%。均值為99.92%，n=3。

2.5 穩(wěn)定性考察取線性關系考察試驗的溶液（20μg/mL）于不同時間測其吸收度，共考察8h，間隔1h；結果表明，溶液在8h之內穩(wěn)定，可以滿足測定要求。

2.6 精密度考察取線性關系考察試驗的溶液（10μg/mL）依含量測定要求測其吸收度6次，其吸收度的RSD=0.8%。

2.7 方法穩(wěn)定性考察取同一批號的鹽酸西替利嗪片分別在不同時期按含量測定要求方法測定含量，共測5次，求得含量的RSD=0.3%。

3.討論

鹽酸西替利嗪在水、0.1mol/L氫氧化鉀、0.1mol/L鹽酸溶液中易溶，用這三種溶劑配制成含鹽酸西替利嗪約20μg/mL的溶液，依紫外分光光度法在200～400nm波長范圍內掃描，結果表明，其在三種溶劑中吸收曲線基本一致，且在230nm處均有最大吸收波長。同樣條件下，選擇水為溶劑最為簡便、經(jīng)濟，且在230nm處20μg/mL樣品吸收度約為0.5，可以滿足測定靈敏度要求。

參考文獻

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