微管系統(tǒng)是神經(jīng)細(xì)胞骨架成分，可參與多種細(xì)胞功能。微管由微管蛋白及微管相關(guān)蛋白組成，Tau蛋白是含量最高的微管相關(guān)蛋白。正常腦中Tau蛋白的細(xì)胞功能是與微管蛋白結(jié)合促進(jìn)其聚合形成微管；與形成的微管結(jié)合，維持微管穩(wěn)定性，降低微管蛋白分子的解離，并誘導(dǎo)微管成束。Tau蛋白基因位于17染色體長臂。正常人中由于Tau蛋白mRNA剪輯方式不同，可表達(dá)出6種同功異構(gòu)體。Tau蛋白為含磷酸基蛋白，正常成熟腦中Tau蛋白分子含2～3個(gè)磷酸基。而阿爾茨海默癥（老年癡呆癥）患者腦的Tau蛋白則異常過度磷酸化，每分子Tau蛋白可含5～9個(gè)磷酸基，并喪失正常生物功能。

中文名

tau蛋白

外文名

microtubule-associated protein tau

隸屬

微管

作用

降低微管蛋白分子的解離

性質(zhì)

含量最高的微管相關(guān)蛋白

異常

異常磷酸化

Tau蛋白異常磷酸化　AD患者腦中Tau蛋白總量多于正常人，且正常Tau蛋白減少而異常過度磷酸化Tau蛋白大量增加。AD患者腦Tau蛋白異常過度磷酸化后與微管蛋白的結(jié)合力僅是正常Tau蛋白的1/10，也失去其促進(jìn)微管裝配形成的生物學(xué)功能并喪失維持微管穩(wěn)定的作用，PHF-Tau與微管蛋白競爭結(jié)合正常Tau蛋白及其它大分子微管相關(guān)蛋白，并從微管上奪取這些蛋白導(dǎo)致微管解聚，破壞正常的微管系統(tǒng)，異常磷酸化的Tau蛋白則自身聚集成PHF/NFT結(jié)構(gòu)。AD患者腦中受累神經(jīng)元微管結(jié)構(gòu)廣泛破壞，正常軸突轉(zhuǎn)運(yùn)受損，引起突觸丟失神經(jīng)元功能損傷，發(fā)生腦神經(jīng)退行性病變。AD患者腦中發(fā)現(xiàn)三種Tau蛋白，即胞漿正常Tau蛋白（C-Tau），可溶于水的異常磷酸化Tau蛋白（AD p-Tau）以及異常修飾聚集成PHF的Tau蛋白（PHF-Tau），它存在泛素蛋白修飾。

①蛋白磷酸酯酶與Tau蛋白磷酸化　內(nèi)源性磷酸酯酶促進(jìn)Tau蛋白脫去磷酸基，哺乳動(dòng)物的絲氨酸/蘇氨酸磷酸酯酶PP-2A、PP-2B在限制AD患者腦Tau蛋白異常過度磷酸化方面起關(guān)鍵作用。用磷酸酯酶PP-1、PP2A的抑制劑可引起大鼠海馬神經(jīng)元突觸和樹突丟失，伴有Tau蛋白的過度磷酸化。研究證明，AD患者腦中磷酸酯酶PP-2A、PP-2B、PP-1活性均低于正常老人。還發(fā)現(xiàn)PHF-Tau有抵抗磷酸酯酶的作用?，F(xiàn)在認(rèn)為AD患者大腦磷酸酯酶活性缺陷可能是引起Tau蛋白異常過度磷酸化的主要原因。用PP-2A、PP-2B或PP-1使AD p-Tau脫磷酸基可一定程度恢復(fù)Tau蛋白促進(jìn)微管組裝作用。

②蛋白激酶與Tau蛋白磷酸化　體外促進(jìn)Tau蛋白發(fā)生磷酸化的蛋白激酶有多種，AD發(fā)生時(shí)可能有幾種蛋白激酶參與Tau蛋白的異常過度磷酸化。但不能肯定蛋白激酶活性在AD腦中顯著增強(qiáng)。

異常糖基化

在AD腦中過度磷酸化的AD P-Tau或PHF-Tau還存在與糖分子有關(guān)的異常修飾。即由特異糖基轉(zhuǎn)移酶催化糖基連接于Tau蛋白，該糖基可被特異糖苷酶水解除去；另外，Tau蛋白分子富含的賴氨酸被細(xì)胞內(nèi)糖分子不可逆非酶促修飾，產(chǎn)生不溶性抗酶解的交連體分子（AGFs）。Tau蛋白的兩種修飾相互影響。Tau蛋白的異常磷酸化修飾與PHF/NFT的形成和維持其穩(wěn)定性有關(guān)；而糖基化修飾作用是維持PHF/NFT的周期性螺旋結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定。在Tau蛋白過度磷酸化后結(jié)構(gòu)性質(zhì)改變更易發(fā)生糖基化修飾，兩種修飾相互作用促進(jìn)PHF/NFT結(jié)構(gòu)最終形成。Tau蛋白的糖基化導(dǎo)致分子間廣泛交連，可引起氧自由基產(chǎn)生的氧應(yīng)激，后者促進(jìn)β-AP釋放及細(xì)胞因子表達(dá)增加。

AD

AD(Alzhemier Disease)是德國醫(yī)生阿爾茨海默最先發(fā)現(xiàn)的一種腦神經(jīng)疾病。它的主要癥狀有兩個(gè)：一是β-淀粉樣蛋白在神經(jīng)元細(xì)胞外異常沉積形成的老年斑，二是tau蛋白的異常磷酸化所形成的NFTs（神經(jīng)元纖維纏結(jié)[1]）。最近有研究表明相比β-淀粉樣蛋白的異常沉積，tau蛋白的異常磷酸化所導(dǎo)致的聚集同AD的相關(guān)性更高。AD患者腦中存在大量異常Tau蛋白。Tau蛋白異常修飾、含量變化對(duì)臨床AD病理發(fā)生有重要作用。

血漿腦脊液分析

AD患者血漿、腦脊液（CSF）中Tau蛋白測定可用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），研究表明AD患者CSF中Tau蛋白水平比同齡正常及非神經(jīng)疾病患者組均顯著增高。用CSF中Tau蛋白含量增高診斷AD，其敏感性為82%，特異性達(dá)70%。如同時(shí)測出CSF中Tau蛋白水平增加及β-AP42水平降低，對(duì)AD診斷的特異性可達(dá)70%～90%。

抑制特異修飾作用

由于Tau蛋白的異常修飾涉及多種酶，可在此基礎(chǔ)上發(fā)展新的治療AD藥物。應(yīng)用磷酸酯酶及該酶激活劑類藥物，降低Tau蛋白磷酸化過程，可能對(duì)AD患者的神經(jīng)元纖維退化有抑制甚至逆轉(zhuǎn)的作用。也可考慮用分解糖基的特異糖苷酶，限制Tau蛋白的異常糖基化。[2]