物化性質(zhì)
凝膠劑系指藥物與能形成凝膠的輔料制成溶液、混懸或乳狀液型的稠厚液體或半固體制劑。除另有規(guī)定外，凝膠劑限局部用于皮膚及體腔如鼻腔、陰道和直腸。乳狀液型凝膠劑又稱為乳膠劑。由高分子基質(zhì)如西黃蓍膠制成的凝膠劑也可稱為膠漿劑。小分子無機(jī)藥物（如氫氧化鋁）凝膠劑是由分散的藥物小粒子以網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)存在于液體中，屬兩相分散系統(tǒng)，也稱混懸型凝膠劑?；鞈倚湍z劑可有變性，靜止時(shí)形成半固體而攪拌或振搖時(shí)成為液體。
凝膠劑基質(zhì)屬單相分散系統(tǒng)，有水性與油性之分。水性凝膠基質(zhì)一般由水、甘油或丙二醇與纖維素衍生物、卡波姆和海藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、淀粉等構(gòu)成；油性凝膠基質(zhì)由液狀石蠟與聚乙烯或脂肪油與膠體硅或鋁皂、鋅皂構(gòu)成。
處方篩選
處方篩選一般包括主藥的研究、輔料選擇以及處方的驗(yàn)證三項(xiàng)。
1、主藥研究凝膠劑有水性凝膠劑和油性凝膠劑之分。因此選擇水性凝膠劑的藥物應(yīng)能溶于水分散溶劑（可加助溶劑、增溶劑、潛溶劑等），而選擇油性凝膠劑的藥物應(yīng)能溶于油分散溶劑。因此，藥物選擇時(shí)應(yīng)根據(jù)原料藥的理化性質(zhì)和化學(xué)結(jié)構(gòu)和分散系統(tǒng)特點(diǎn)，對(duì)藥物在分散相中的溶解性能進(jìn)行研究，若是復(fù)方制劑，還應(yīng)對(duì)主藥間進(jìn)行配伍研究。目前在審評(píng)中發(fā)現(xiàn)：有的申報(bào)單位在開發(fā)局部用水難溶性藥物凝膠劑時(shí)，常忽略對(duì)藥物在分散相中溶解度或分散性的研究，沒有提供詳細(xì)的研究資料，使得審評(píng)中不能確定劑型的合理性。
2、輔料選擇局部用凝膠劑的常用輔料有凝膠基質(zhì)、pH調(diào)節(jié)劑、保濕劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、助溶劑、增溶劑及透皮吸收促進(jìn)劑等。其中，凝膠基質(zhì)的選擇尤其重要。輔料的作用是促進(jìn)凝膠體的形成，增加凝膠的粘度及使給藥系統(tǒng)更加穩(wěn)定。局部用凝膠劑的處方組成復(fù)雜，輔料是處方的重要組成部分，不同的輔料組成不同的制劑，產(chǎn)生的臨床作用有可能不同，因此，需選擇合適的輔料，制成合理的制劑。鑒于局部用凝膠劑處方組成的復(fù)雜性，應(yīng)提供充分的處方篩選資料，證明處方中所應(yīng)用輔料的合理性。處方篩選可采用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等優(yōu)化方法，對(duì)多個(gè)處方進(jìn)行評(píng)價(jià)，篩選出最優(yōu)組成。一般來說，局部用凝膠劑基質(zhì)的選擇要求是：外觀光滑，透明細(xì)膩；稠度、黏度適宜，易于涂布；性質(zhì)穩(wěn)定，與主藥不發(fā)生配伍變化；不妨礙皮膚的正常功能，具有良好釋藥性能；安全性好，局部無刺激性等。若是用于全身治療或皮膚深部治療的局部用凝膠劑，有時(shí)還應(yīng)進(jìn)行體內(nèi)、體外透皮吸收試驗(yàn)，以證明選擇處方的合理性。目前，從申報(bào)的資料來看，申報(bào)單位在選擇輔料時(shí)，為了使藥物溶解，pH值選擇過于偏酸或偏堿；有的凝膠劑處方中沒有添加防腐劑；有的易氧化藥物凝膠劑中沒有添加抗氧劑；這也使我們對(duì)其產(chǎn)品的安全性、穩(wěn)定性產(chǎn)生懷疑，這就需要申報(bào)單位說明理由，并提供相應(yīng)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)予以證明。同樣道理，如果在處方中添加了一些輔料而使產(chǎn)品的安全性、有效性、質(zhì)量穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，那么，申報(bào)單位就應(yīng)該對(duì)其進(jìn)行研究，提供相應(yīng)的資料予以證明。
3.透皮吸收試驗(yàn)透皮吸收試驗(yàn)主要測(cè)定活性藥物到達(dá)皮膚深部或進(jìn)入體循環(huán)的速度和程度，若是用來治療皮膚深部疾病或通過皮膚用藥治療其他部位疾病，需進(jìn)行體外或在體透皮吸收試驗(yàn)，提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)以說明本品的透皮特征。
4.安全性試驗(yàn)處方組成的合理性應(yīng)結(jié)合局部安全性試驗(yàn)（局部刺激性、過敏性），有時(shí)需要其他安全性實(shí)驗(yàn)來綜合評(píng)價(jià)。
5、輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合藥用要求，對(duì)于目前暫無藥用標(biāo)準(zhǔn)的輔料，應(yīng)制訂符合外用制劑要求的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
制備工藝
局部用凝膠劑由于凝膠劑基質(zhì)不同，制備方法有很多。在制備卡波姆（CP）為基質(zhì)的凝膠劑時(shí)，一般采用兩種方法，一種是先制成CP凝膠劑（在CP溶液里緩慢滴加pH調(diào)節(jié)劑，邊加邊攪拌，即得凝膠劑），再與處方藥物溶液研勻而成。另一種方法是先將處方藥物和CP溶液混合均勻，再加入pH調(diào)節(jié)劑，研勻即得。兩種方法比較，后者更加方便，產(chǎn)品質(zhì)量更佳。CP溶液的制備常用以下三種方法：由于CP疏松、質(zhì)輕、吸濕性強(qiáng)，因此使用時(shí)（1）可先將CP用少量水、乙醇、甘油或丙二醇等將其濕潤，避免粉塵飛揚(yáng)，然后逐步加水溶脹；（2）也可將CP干粉分次撒于水面（40℃以下）上，放置過夜，使其充分溶脹，避免結(jié)塊；（3）或在攪拌器的高速攪拌下，將CP粉末分次撒入水中，繼續(xù)攪拌直到完全分散。申報(bào)單位若采用上述常用制備工藝時(shí)，審評(píng)時(shí)一般只要求提供制備方法的驗(yàn)證即可。但若沒有采用上述的常規(guī)方法制備CP外用凝膠劑，應(yīng)提供詳細(xì)的制備工藝篩選資料，以證明其所用工藝的合理性和可行性。例如：在一家申報(bào)單位的生產(chǎn)工藝中，把CP直接加入熱水中，攪拌均勻，調(diào)節(jié)pH值，得到乳白色凝膠，在申報(bào)資料中也沒有提供制備工藝的篩選資料。審評(píng)認(rèn)為本制備工藝沒有科學(xué)試驗(yàn)依據(jù)，本品的性狀（乳白色凝膠）描述也間接說明本品制備工藝的合理性有待證明。因此要求申報(bào)單位對(duì)制備工藝?yán)^續(xù)進(jìn)行優(yōu)化研究。同樣道理，采用其它基質(zhì)制備局部用凝膠劑時(shí)，也需提供詳細(xì)的工藝篩選資料以證明其合理性和可行性。
生產(chǎn)與儲(chǔ)藏
凝膠劑在生產(chǎn)與貯藏期間應(yīng)符合下列有關(guān)規(guī)定。
一、混懸型凝膠劑中膠粒應(yīng)分散均勻，不應(yīng)下沉結(jié)塊。
二、凝膠劑應(yīng)均勻、細(xì)膩，在常溫時(shí)保持膠狀，不干涸或液化。
三、凝膠劑根據(jù)需要可加入保濕劑、防腐劑、抗氧劑、乳化劑、增稠劑和透皮促進(jìn)劑等。
四、凝膠劑一般應(yīng)檢查pH值。
五、凝膠劑基質(zhì)不應(yīng)與藥物發(fā)生理化作用。
六、除另有規(guī)定外，凝膠劑應(yīng)避光，密閉貯存，并應(yīng)防凍。
除另有規(guī)定外，凝膠劑應(yīng)進(jìn)行以下相應(yīng)檢查。
【粒度】除另有規(guī)定外，混懸型凝膠劑取適量的供試品，涂成薄層，薄層面積相當(dāng)于蓋玻片面積，共涂三片，照粒度和粒度分布測(cè)定法（附錄ⅨE第一法）檢查，均不得檢出大于180μm的粒子。
【裝量】照最低裝量檢查法（附錄ⅩF）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。
【無菌】用于燒傷或嚴(yán)重創(chuàng)傷的凝膠劑，照無菌檢查法（附錄ⅪH）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。
【微生物限度】除另有規(guī)定外，照微生物限度檢查法（附錄ⅪJ）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。
新技術(shù)的應(yīng)用
一、環(huán)境敏感性凝膠
環(huán)境敏感性凝膠是利用凝膠所具有的一些性質(zhì)，如對(duì)溫度、電場(chǎng)、磁場(chǎng)、光、pH、離子強(qiáng)度等敏感，得到釋藥可控的凝膠，是一種理想的自調(diào)式給藥系統(tǒng)，廣泛應(yīng)用于智能型給藥系統(tǒng)中。隨著智能材料研究工作的深入開展，研究和發(fā)展具有雙（多）重響應(yīng)功能的智能材料已成為這一前沿領(lǐng)域的重要發(fā)展方向。如“溫、pH雙重敏感凝膠”“溫、光敏凝膠”“熱敏、磁響應(yīng)性高分子凝膠微球”等。
二、脂質(zhì)體凝膠
由于脂質(zhì)體的類生物膜結(jié)構(gòu)，提高了凝膠劑中藥物的透皮吸收速率，使藥物累積透過量高于普通凝膠劑。普通凝膠劑中藥物易流失，而脂質(zhì)體凝膠劑有藥物貯庫效應(yīng)，可增加藥物在皮膚中的滯留時(shí)間而達(dá)到緩釋目的。有學(xué)者進(jìn)行了5－氟尿嘧啶脂質(zhì)體凝膠劑與5－氟尿嘧啶普通凝膠劑的經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)，測(cè)得脂質(zhì)體凝膠劑24h的藥物濃度為158．6g/L，明顯高于普通凝膠劑的91．2g/L。
三、β－環(huán)糊精包合物在凝膠劑中的應(yīng)用
辛蒿鼻炎凝膠劑主要用來治療慢性鼻炎、過敏性鼻炎、鼻竇炎等，其主要組成部分辛夷、白芷均含有揮發(fā)油，為了減少揮發(fā)油成分的損失，提高生物利用度，將其制成β－環(huán)糊精包合物。替硝唑經(jīng)β－環(huán)糊精包合后，溶解度和溶出度均有顯著增加，在此基礎(chǔ)上將包合物研制成凝膠，陰道給藥用于婦科炎癥的治療，取得了滿意的效果。
研究熱點(diǎn)
凝膠劑的基質(zhì)屬于單相分散系統(tǒng)，可分為水性基質(zhì)與油性基質(zhì)。水性凝膠基質(zhì)一般由水、甘油或丙二醇與纖維素衍生物、卡波姆和海藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、淀粉等構(gòu)成；油性凝膠基質(zhì)由液狀石蠟或脂肪油與膠體硅或鋁皂、鋅皂構(gòu)成。臨床上應(yīng)用較多的為水凝膠性基質(zhì)凝膠劑。近年來，隨著制劑新技術(shù)以及凝膠材料的發(fā)展，出現(xiàn)了一些新型凝膠劑，如脂質(zhì)體凝膠劑，微乳凝膠劑等復(fù)合凝膠劑以及溫度敏感凝膠劑、pH敏感凝膠劑等環(huán)境敏感型凝膠劑，成為近年研究熱點(diǎn)。
水性基質(zhì)
水性凝膠基質(zhì)具有以下優(yōu)點(diǎn)：①無油膩感，易于涂展，易于洗除；②能吸收組織滲出液，不妨礙皮膚正常功能；③稠度小，利于藥物釋放，特別是水溶性藥物的釋放。缺點(diǎn)是潤滑性較差，容易失水和霉變，常需加入較大量的保濕劑和防腐劑。
水性凝膠基質(zhì)可使用天然、半合成及合成高分子材料．常用的海藻酸鹽、明膠、果膠、纖維素衍生物、淀粉及其衍生物、聚維酮、聚乙烯醉、聚丙烯酸類如卡波姆、聚丙烯酸等。
環(huán)境敏感水凝膠也稱為智能水凝膠，可對(duì)物理刺激（溫度、光、電場(chǎng)、壓力等）、化學(xué)刺激（pH等）和生化刺激（特異的識(shí)別分子）等外界刺激產(chǎn)生響應(yīng)，發(fā)生體積變化、凝膠-溶膠轉(zhuǎn)變等物理結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)的突變。如聚丙烯酸類、殼聚糖衍生物、海藻酸、改性纖維素等pH敏感型水凝膠．泊洛沙姆127等溫度敏感型水凝膠。
卡波姆carbomer
商品名為卡波普，為丙烯酸與烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯(lián)的高分子聚合物，按黏度不同分為卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941等。本品為白色疏松性粉末，引濕性強(qiáng)?？稍谒醒杆偃苊?，但不溶解，水分散液呈酸性，黏度較低。當(dāng)用堿中和時(shí)，在水中逐漸溶解，黏度迅速增大，濃度較大時(shí)形成具有一定強(qiáng)度和彈性的半透明狀凝膠。在pH6-11之間達(dá)到最大黏度或稠度?？ú纺z具有顯著的塑性流變性質(zhì)。以卡波姆為基質(zhì)的凝膠劑具有釋藥快、無油膩性、易于涂展、潤滑舒適、對(duì)皮膚和黏膜無刺激性等優(yōu)點(diǎn)，特別適于治療脂溢性皮膚病。鹽類電解質(zhì)，強(qiáng)酸可使卡波姆凝膠的黏度下降，堿土金屬離子以及陽離子聚合物等可與之結(jié)合成不溶性鹽。
例卡波姆為基質(zhì)水凝膠
【處方】卡波姆94010g，甘油50g，聚山梨酯802g，氫氧化鈉4g，乙醇50g，羥苯乙酯0.5g，蒸餾水加至1000g。
【制法』】取卡波姆940、甘油、聚山梨酯80與300ml蒸餾水混合，將氫氧化鈉溶于100ml蒸餾水中后加入上述液體中攪拌，再將羥苯乙酯溶于乙醇后逐漸加入攪勻，即得透明凝膠。
【注解】氫氧化鈉為pH調(diào)節(jié)劑，使形成凝膠；甘油為保濕劑，羥苯乙酯為防腐劑。
纖維素衍生物
常用的有羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）、甲基纖維素（MC）、羥丙甲纖維素（HPMC）等。常用濃度為2%-6%。CMC-Na易分散于水中形成透明膠狀溶液，在乙醇等有機(jī)溶劑中不溶。CMC-Na在pH低于2時(shí)產(chǎn)生沉淀，大于10時(shí)黏度迅速下降。CMC-Na遇強(qiáng)酸、多價(jià)金屬離子和陽離子型藥物均可形成沉淀，應(yīng)予以避免。MC溶于冷水，不溶于熱水、無水乙醇、乙醚、丙酮等。MC在冷水中膨脹形成澄明及乳白色的黏稠膠體溶液，在pH2-12時(shí)穩(wěn)定。MC與氯甲酚、鞣酸及硝酸銀有配伍禁忌。HPMC溶于冷水，不溶于熱水、無水乙醇、乙醚等。HPMC溶于冷水成黏性溶液，在pH3.0-11.0時(shí)穩(wěn)定。該類基質(zhì)粘附性較強(qiáng)，較易失水干燥而有不適感，常需加入保濕劑。
例纖維素衍生物為基質(zhì)水凝膠
【處方】羧甲基纖維素鈉50g，甘油150g，三氯叔丁醇5g，蒸餾水加至1000g。
【制法】取羧甲基纖維素鈉與甘油研勻，加入熱蒸餾水，放置使溶脹形成凝膠水凝膠劑，然后加三氯叔丁醇水溶液，并加水至1000g，攪勻，既得。
質(zhì)量檢查
《中國藥典》2015年版??四部（通則0114）相關(guān)規(guī)定，凝膠劑應(yīng)檢查以下項(xiàng)目。
1、粒度。除另有規(guī)定外，混懸型凝膠劑取適量供試品，涂成薄層，薄層面積相當(dāng)于蓋玻片面積，共涂3片，按照粒度和粒度分布測(cè)定法檢查，均不得檢出大于180μm的粒子。
2、裝量。按照最低裝量檢查法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。
3、無菌。用于燒傷或嚴(yán)重創(chuàng)傷的凝膠劑，按照無菌檢查法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。
4、微生物限度除另有規(guī)定外，照微生物限度檢查法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。
