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碳酸酐酶（含鋅金屬酶之一）

次瀏覽 | 更新時間：2023-05-22

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碳酸酐酶

含鋅金屬酶之一

碳酸酐酶(Carbonic Anhydrase，CA)是一種含鋅金屬酶，迄今在哺乳動物體內已發(fā)現(xiàn)至少有11種同工酶，它們的結構、分布、性質各異，多與各種上皮細胞泌H-和碳酸氫鹽有關，通過催化CO2水化反應及某些脂、醛類水化反應，參與多種離子交換，維持機體內環(huán)境穩(wěn)態(tài)。

1940年發(fā)現(xiàn)的第一個鋅酶，也是最重要的鋅酶?，F(xiàn)已報道有80多種鋅酶，居各類金屬的首位。分布于人體內的腎小管上皮細胞、胃黏膜、胰腺、紅細胞、中樞神經細胞和睫狀體上皮細胞等組織中。

在人類和動物的血液當中，碳酸酐酶是紅細胞中主要的蛋白質成分之一，它的重要性地位和含量上都僅次于血紅蛋白。

基本信息

中文名	碳酸酐酶
外文名	Carbonic Anhydrase(CA)
類別	鋅酶
發(fā)現(xiàn)	1940年

介紹

碳酸酐酶(Carbonic Anhydrase，CA)是一種含鋅金屬酶，有多種同工酶，都具有催化作用，參與多種離子交換，維持機體內環(huán)境穩(wěn)態(tài)。

分布

CA分布廣泛。CAⅠ、Ⅱ從紅細胞首次分離得到。CAⅢ最早發(fā)現(xiàn)于骨骼肌細胞漿，三者在人類都是29kD的胞漿內酶；膜相關酶CAⅣ已于小牛肺、人腎、大鼠肺中純化出來；CAⅣ(29kD)發(fā)現(xiàn)于線粒體；由Murakmi于1987年從唾液腺中純化的CAⅥ(42kD)為分泌型酶；近期在唾液腺及小腦浦肯野氏細胞中發(fā)現(xiàn)的新CA相關基因CAⅧ亦為胞漿內酶。胃腸道、腎遠曲小管和集臺管、腎上腺球狀帶細胞、附睪起始段狹窄細胞、遠側頭體部和近側尾部上皮細胞、快收縮骨骼肌細胞、腦脈絡叢上皮細胞、髓磷脂形成細胞及眼部睫狀突、角膜、視網膜細胞內都有CAⅡ；CAⅣ還分布于胃腸道、腎遠曲小管和髓袢升支粗段上皮細胞頂質膜、基側質膜表面、附睪、輸精管及其壺腹部的上皮微絨毛、頂質膜、皮下平滑肌層、腦毛細血管上皮細胞腔面、心肌、眼部分毛細血管床、脈絡膜血管層以及骨骼肌、肝、淚腺等處。

分子結構

碳酸酐酶

CAⅠ、Ⅱ、Ⅱ在結構上都有一含鋅單體，但CAⅠ、Ⅱ以單體形式存在，而CAⅡ以二硫鍵相連的二聚體形式存在人類CAⅠ和CAⅡ的三維結構用x線晶體衍射圖測試幾乎相同。二者氨基酸序列約有60%同源。CAⅣ有260個氨基酸，通過磷酯酰肌醇甘油鍵錨于質膜；可抗SDS 解離作用，與胞漿內CA有30～36%同源性，其結構隨不同種屬而有差異，人肺的CAⅣ(36kD)缺少N-連接的寡糖鏈，而鼠肺CAⅣ(39kD)及其它哺乳動物多數(shù)具有此鏈。CAⅥ則帶有兩條復臺存在的寡糖鏈。

重要地位

碳酸酐酶是紅細胞的主要蛋白質成分之一，在紅細胞中的地位僅次于血紅蛋白。含一條卷曲的蛋白質鏈和一個鋅（Ⅱ）離子。分子量約為30000。鋅離子處于變形四面體的配位環(huán)境。催化的最重要的反應是二氧化碳（碳酸酐）可逆的水合作用，使它在生理pH值條件（pH值≌7）下很快進行。為催化CO2(g) + H2O → H2CO3反應的酶，酶加速二氧化碳水合的因子在10^7左右。上述反應對呼吸作用極為重要。

碳酸酐酶是鋅蛋白質（動物原性)，存在于脊椎動物的紅血球和許多動物的各種組織以及植物的葉中。它在紅血球中具有對碳酸和重碳酸離子的迅速轉換的作用。在胃中對鹽酸的分泌起作用，一般來說，具有調節(jié)體液pH的作用。另外認為與植物的光合作用有關系。

主要功能

1.在血液及其他組織中維持酸堿平衡。

2.幫助體內組織排除二氧化碳。

3.確保以CO2和HCO3-為催化底物的酶保持適度的底物濃度。

4.在植物體內，CA可以幫助提高葉綠體內CO2的濃度，從而增加二磷酸核酮糖羧化酶的羧化率。

5.產甲烷菌中，CA則參與醋酸鹽的分解代謝。

活性調節(jié)

CA的主要抑制劑為磺胺類，表面活性劑如DDT抑制CA的作用可能與使基團解離異化有關。不同的CA對磺胺類抑制劑敏感性不同，研究CAⅡ198位變異種與抑制劑的結合力發(fā)現(xiàn)，198位殘基側鏈的電荷、疏水性和藥物親和力有關CAⅢ198位上的苯丙氨酸側鏈上的苯基填塞了疏水“袋”，造成低催化、低敏感性。此外，表面活性劑可抑制CA在高濃度下生成聚合體，因而減少聚合體對CA復性蛋白形成的競爭性抑制，促進了蛋白再折疊的啟動階段，最終擴大了CA的活性濃度范圍。

Chen等(1991)的研究表明雌二醇E2對CA有一定作用，且作用隨組織不同而異：大鼠十二指腸粘膜上的CA可在E影響下降低活性，而大鼠腎中CA在E2作用下雖有下降趨勢，但無明顯差異。同年，Pirkko等的實驗發(fā)現(xiàn)閹割的大鼠前列腺旁側CAⅡ蛋白和mRNA水平下降，其背側則相反；用睪酮處理后此變化可逆轉；用處理后旁側變化逆轉，而對背側無影響；未閹割的大鼠用處理發(fā)現(xiàn)背側CAⅠ水平升高而旁側CAⅡ無變化碳酸酐酶的基本結構、大體分布、基本生理功能早在60年代已為人類初步認識，隨著分子生物學技術的廣泛應用，近期研究側重于CA結構與功能問關系的探索，CA的結構、功能、分布的認識將進一步具體化。

臨床

CA在睫狀體上皮細胞中催化CO2和H2O生成HCO3，透過腔膜分泌于房水，由于房水中的液體要保持電中性，Na+向房水分泌增加，同時帶動Cl-向房水移動，從而使房水形成高滲壓，于是促進H2O向房水流動；保持房水平衡和正常的pH值。而青光眼病人由于房水回流不暢，引起眼壓升高。CA抑制劑（CAIs）可抑制CA的活性，使HCO3生成減少而降低眼壓，臨床上主要用于治療青光眼，降低眼壓。

CAIs作為治療青光眼的藥物，按其發(fā)展過程和藥理作用分為三代：第一代口服CAIs，第二代局部用CAIs，第三代長效無刺激局部用CAIs。

第一代口服CAIs乙酰唑胺是首先用于青光眼的口服治療藥物，由于脂溶性低，眼內分布較少，需用較大劑量（1000－2000毫克）才有效，因而白藥濃度較高；長期用藥易出現(xiàn)低血鉀和代謝性酸中毒（高氯血癥性酸中毒），因此臨床應用日漸減少。口服CAIs對非眼組織CA的抑制，會產生嚴重的全身不良反應。用藥初期出現(xiàn)多尿、胃腸不適和疲勞，部分病人發(fā)生腎結石，極少數(shù)病例發(fā)生粒細胞缺乏癥。

第二代局部用CAIs20世紀90年代初合成了多爾唑胺和布林唑胺。其具有較強的選擇性抑制CA活性和較高的水溶性與脂溶性，便于配制滴眼液，能透過角膜，使藥物在睫狀體達到有效藥物濃度。1995年，多爾唑胺滴眼液在德國上市，無全身不良反應。但由于水溶液pH值為5.5，對眼結膜有輕度刺激性。布林唑胺于1998年上市，其水溶性較差，故配制成混懸液。其抑制CA的作用強于多爾唑胺，對眼的刺激較輕。且作用時間短，只能維持2-3個小時，每天需要多次用藥才能保持有效的藥物濃度.

第三代長效無刺激局部用CAIs科研人員對CAIs化合物的結構進行改造后，獲得兩個強效、作用時間較長（5-6小時）的CAIs，但配制成滴服液的pH值為5.5左右，對眼仍有刺激。為解決pH問題，科研人員將化合物尾部的雙羧基改換為氨基酸，使其滴服液的pH值在6.5-7之間，對眼的刺激基本消除。至此，第三代CAIs的雛形已基本形成。

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