質(zhì)量要求

除應(yīng)符合《中國藥典》（2015年版）對注射用原料藥物的各項規(guī)定外，還應(yīng)符合下列要求：粉末無異物，配成溶液后可見異物檢查合格；粉末細(xì)度或晶度應(yīng)適應(yīng)，便于分裝；無菌、無熱源。

多數(shù)情況下，由于制成分針的藥物穩(wěn)定性較差，沒有滅菌過程而是采用無菌工藝，因此，對無菌操作有嚴(yán)格的要求，特別是再除菌、灌封等關(guān)鍵工序上，必須采用層流潔凈措施，以保證操作環(huán)境的潔凈度。

分裝制品

注射用無菌分裝制品系指將采用滅菌溶劑結(jié)晶法、噴霧干燥法制得的無菌原料藥，在無菌條件下直接分裝于潔凈滅菌的小瓶或安瓿中，密封而制備。常用于抗生素藥物，如注射用青霉素鈉、注射用頭孢呋辛鈉等。

制備工藝流程

注射用無菌分裝制品的制備工藝流程如圖

注射用無菌粉末

制備工藝

1.原材料及容器的準(zhǔn)備

在無菌條件下采用結(jié)晶法或噴霧干燥法制備無菌原料，必要時在無菌條件下進(jìn)行粉碎、過篩等操作，制得晶型、粒度、密度符合分裝要求的注射用無菌粉末。

安瓿、玻璃瓶、膠塞按注射液要求進(jìn)行洗滌，并需進(jìn)行滅菌處理。安瓿或玻璃瓶可于180℃干熱滅菌1.5小時或于250℃干熱滅菌45分鐘，膠寨洗凈后要用硅油進(jìn)行處理，再用125℃干熱滅菌2.5小時或于121℃濕熱滅菌30分鐘，滅菌好的空瓶應(yīng)在凈化空氣下存放，時間一般不應(yīng)超過24小時，具體存放時間應(yīng)經(jīng)驗證后確定。

2.無菌粉末的分裝和封口

分裝必須在潔凈環(huán)境中按無菌操作法進(jìn)行，一般最終滅菌工藝產(chǎn)品的生產(chǎn)操作為C級背景下的局部A級，非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作為B級背景下的A級。分裝時多以容積進(jìn)行定量，可用人工法或機械分裝法。手工分裝常采用刮板式分裝器，機械分裝設(shè)備有螺旋式自動分裝機、直管式自動分裝機和真空吸粉自動分裝機等，分裝機宜有局部層流裝置。分裝好的小瓶應(yīng)立即加塞并用鋁蓋密封。為了避免鋁屑污染產(chǎn)品，軋蓋常與分裝分開在另一臺設(shè)備上完成。若是安瓿，分裝后應(yīng)立即用火焰熔封。

3.滅菌和異物檢查

對于耐熱品種，可選用適宜的滅菌方法進(jìn)行補充滅菌，以確保無菌水平。對于不耐熱的品種，必須嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作，產(chǎn)品不再滅菌。異物檢查一般在傳送帶上用目檢視，剔除異物不符合規(guī)定的產(chǎn)品。

4.印字包裝

檢驗合格的產(chǎn)品進(jìn)入印字工序，目前生產(chǎn)均已實現(xiàn)機械化、自動化。

問題及處理

1.裝量差異

無菌分裝制品的裝量差異不符合要求的主要原因是待分裝無菌物料的流動性較差。物料的吸潮性、含水量和藥物的結(jié)晶形態(tài)、粒度、比容以及機械設(shè)備性能等均會影響物料的流動性，從而影響裝量差異，應(yīng)根據(jù)具體情況分別采取相應(yīng)的措施。對于物料吸濕、含水量大引起的流動性下降，應(yīng)采取控制環(huán)境濕度使其低于物料的臨界相對濕度；對于藥物不適宜的物理性質(zhì)引起的流動性下降，應(yīng)通過適宜的措施如粉碎、噴霧干燥等操作改變物料的結(jié)晶形態(tài)、粒度、比容等物理性質(zhì)，使其易于流動，降低裝置差異。

2.可見異物和不溶性微粒

由于無菌分裝藥物粉末未經(jīng)過配液、過濾等一系列的處理，污染概率增加，以致無菌粉末溶解后檢查可見異物、不溶性微粒不符合注射劑的要求。因此，應(yīng)從原料質(zhì)量開始嚴(yán)格控制無菌分裝制品的全生產(chǎn)過程，防止污染。

3.染菌

由于無菌分裝制品是通過無菌操作制備的，所以生產(chǎn)過程中受到污染的機會增大，而且微生物在固體粉末中繁殖慢，不易被肉眼觀察，危險性更大。因此，需要嚴(yán)格控制無菌環(huán)境和無菌操作，在經(jīng)過定期檢測的A級凈化條件下分裝。

4.吸潮變質(zhì)

藥物粉末吸潮，除會導(dǎo)致無菌分裝制品的裝量變異增大外，還有可能引起藥物的分解變質(zhì)。吸潮一般認(rèn)為是由于密封膠塞透氣和鋁蓋松動所致，故需進(jìn)行橡膠塞密封檢測，鋁蓋壓緊后，必要時采用蠟封確保封口嚴(yán)密。另外還可以采取控制無菌分裝室的相對濕度低于藥物的臨界相對濕度，以避免藥物粉末吸濕。

冷凍干燥制品

注射用冷凍干燥制品系將藥物配制成無菌水溶液或均勻的混懸液，分裝于容器中，經(jīng)冷凍干燥法除去水分，密封后得到的無菌注射粉末。凡對熱敏感或在水中不穩(wěn)定的藥物均適用于制成冷凍干燥制品，如蛋白質(zhì)、酶等生物制品（注射用重組人干擾素α2b、注射用輔酶A）等。有冷凍干燥法制備的生物制品注射用無菌粉末，也可稱為注射用凍干制劑。

原理與特點

1.冷凍干燥的原理

冷凍干燥的原理可以用水的三相圖說明。圖中OA線是冰和水的平衡曲線：OB線是水和水蒸氣的平衡曲線；0C線是冰和水蒸氣的平衡曲線，在此線上冰、氣共存；O點是冰、水、氣的平衡點，在此溫度和壓力時（即溫度0.01℃，壓力4.6mmHg），冰、水、氣共存。由此圖可見當(dāng)壓力低于4.6mmHg時，無論溫度如何變化，水只能以固態(tài)和氣態(tài)存在。即說明固態(tài)（冰）受熱時可不經(jīng)過液態(tài)（水）直接轉(zhuǎn)變?yōu)闅鈶B(tài)；而氣態(tài)遇冷時放熱直接轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w冰。根據(jù)平衡曲線OC，對于固體冰，升高溫度或降低壓力都可打破氣-固平衡，使整個系統(tǒng)朝著冰轉(zhuǎn)變?yōu)闅獾姆较蜻M(jìn)行，最終完成干燥，冷凍干燥就是根據(jù)這個原理進(jìn)行的。

2.冷凍干燥的特點

冷凍干燥因在低溫、真空下干燥，具有以下突出的優(yōu)點：①避免藥物因高溫干燥而分解，適用于熱敏性藥物；②冷凍干燥制品質(zhì)地疏松多孔，加水后迅速溶解，恢復(fù)藥液的原有特性；③干燥在真空下進(jìn)行，藥物不易氧化，還可減少微粒的污染；④含水量低，能除去95%～99%以上的水分；⑤產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。

缺點：冷凍干燥對溶劑的選擇范圍很窄，生產(chǎn)設(shè)備要求較高，干燥時間長，生產(chǎn)能耗大等。凍干粉針的制備過程中通常采用過濾除菌，不如注射液高溫滅菌效果可靠。

制備流程與工藝

1.工藝流程

冷凍干燥制品制備工藝包括先將藥物配制成溶液，過濾、分裝、在低溫下凍結(jié)，然后在真空條件下加熱升華干燥，除去冰晶，待升華結(jié)束后，再進(jìn)行解吸干燥，除去部分結(jié)合水、密封等過程。

2.制備工藝

注射用冷凍干燥制品在凍干之前的操作與溶液型注射劑基本相同，需經(jīng)過配液、過濾、分裝，只是分裝時注意溶液不能太厚，一般不宜超過10-15mm，以利于水分的蒸發(fā)。分裝好藥液的西林瓶（開口）送入冷凍干燥機的干燥箱中，進(jìn)行預(yù)凍、升華、干燥，最后封口即可。本品屬于非終端滅菌產(chǎn)品，應(yīng)注意灌裝、冷凍干燥、壓蓋等暴露工序的潔凈環(huán)境應(yīng)為B級背景下的局部A級。

冷凍干燥方法

1.含水量偏高

藥液裝入過厚、升華干燥過程中供熱不足、冷凝器的溫度偏高成真空度不夠均可能導(dǎo)致含水量偏高，可采用旋轉(zhuǎn)冷凍機及其他相應(yīng)的措施解決。

2.產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮

一些黏稠的藥液由于結(jié)構(gòu)過于致密，在凍干過程中內(nèi)部的水蒸氣逸出不完全，凍干結(jié)束后，制品因潮解而萎縮?？稍谔幏街屑尤脒m量甘露醇、氯化鈉等填充劑，并采取反復(fù)預(yù)凍升華法，以改善制品的通氣性，改善產(chǎn)品的外觀。

3.噴瓶

凍干過程中如預(yù)凍不完全或供熱太快，受熱不勻，使制品部分液化，則易在升華過程中的真空減壓條件下產(chǎn)生噴瓶。為防止噴瓶，必須控制預(yù)凍溫度在低共熔點以下10-20℃，同時加熱升華時溫度不宜超過低共熔點。

舉例

例：注射用法莫替丁

【處方】法莫替丁20g，甘露醇10g，L-門冬氨酸8g，注射用水1000ml。

【制備】取注射用水500ml，依次加人法莫替丁及L-門冬氨酸，加熱50℃，攪拌約30分鐘至全溶，加甘露醇，攪拌溶解，加入溶液量0.1%的活性炭，保溫攪拌15分鐘，過濾除炭，補加注射用水至全量，以0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝，每支1ml，冷凍干燥，真空壓塞，軋蓋，半成品質(zhì)量檢查合格后，印字包裝。

【注解】①法莫替丁顯弱堿性，在水中不溶，但可與門冬氨酸形成易溶于水的鹽。因此，處方中采取兩者等摩爾比加入成鹽，增大溶解度。升高濕度有利于成鹽反應(yīng)的進(jìn)行。L-門冬氨酸為二元酸，只有一個酸根參與法莫替丁的成鹽。②法莫替丁與L-門冬氨酸形成的鹽，只有在冷凍凍干時形成無定形固體而迅速溶于水。