簡(jiǎn)介
手性助劑使用于不對(duì)稱合成的反應(yīng)通式
手性助劑是不對(duì)稱合成的新技術(shù),均是對(duì)映體化合物,這些化合物通過(guò)共價(jià)鍵暫時(shí)與底物相連接。在該底物以后所進(jìn)行的反應(yīng)過(guò)程中,這些手性助劑誘導(dǎo)出所希望的手性或使生成的對(duì)映體之一過(guò)量,最后再將這些助劑裂掉回收。一個(gè)例子是(S,S)A-74704的合成,該化合物是HIV蛋白酶抑制劑,是治療艾滋病的一種候選藥物。另一個(gè)例子:手性助劑(2,5-二甲基吡咯烷)先與環(huán)已酮反應(yīng),以誘導(dǎo)立體選擇反應(yīng),然后脫去,對(duì)映體過(guò)量達(dá)80%。大部分的生物分子和標(biāo)靶藥物存在著兩種可能的鏡像異構(gòu)物(又稱對(duì)映異構(gòu))中的其中一種;因此,天然產(chǎn)物和藥物試劑的化學(xué)合成通常被設(shè)計(jì)成獲得目標(biāo)在單一鏡像化合物(enantiomerically pure)的形式?;瘜W(xué)家會(huì)使用很多方法去合成所期望的立體異構(gòu)物,而加入手性助劑即為方法之一。
非對(duì)稱合成
為了控制化合物立體中心的絕對(duì)構(gòu)造,手性助劑會(huì)在合成途徑中被結(jié)合。在眾多使用手性助劑的合成中David A.Evans cytovaricin的合成被認(rèn)為是經(jīng)典。他利用一個(gè)不對(duì)稱烷基化反應(yīng)和四個(gè)不對(duì)稱羥醛縮合反應(yīng)而成的噁唑烷酮手性輔助劑,產(chǎn)生出有9個(gè)立體中心的絕對(duì)立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。
Cytovaricin
如圖是Cytovaricin,于1990年被D.A.Evans所合成出來(lái)的產(chǎn)物。藍(lán)色及紅色的鍵結(jié)表示用手性助劑鑲嵌出的立體結(jié)構(gòu)中心。一個(gè)典型反應(yīng)在輔助引導(dǎo)下的立體選擇性轉(zhuǎn)化需要三個(gè)步驟:首先,由輔助劑共價(jià)結(jié)合在基板上;接著,所產(chǎn)生的化合物會(huì)進(jìn)行一或多種非鏡像選擇性(diastereoselective)的轉(zhuǎn)換;而最后,輔助劑在不會(huì)引起所需產(chǎn)物外消旋化(racemization)的情況下被移除。使用化學(xué)劑量輔助劑花費(fèi)的能量加上合成步驟中結(jié)合和除去所需的能量使得此途徑似乎較沒(méi)效率。然而,對(duì)許多轉(zhuǎn)化物來(lái)說(shuō),可以產(chǎn)生立體選擇性的方法必須依賴手性助劑。此外,使用手性助劑的轉(zhuǎn)換趨于多用途且好研究,從而使得單一鏡像異構(gòu)物的獲得變得最為省時(shí)。
更進(jìn)一步說(shuō)明,在輔助劑引導(dǎo)反應(yīng)下的產(chǎn)物為非鏡像異構(gòu)物(或稱非對(duì)映異構(gòu)),能使他被一些方法如管柱層析法(column chromatography)或是結(jié)晶做簡(jiǎn)單分離。
幾種常見(jiàn)的手性助劑
8-苯基薄荷醇手性助劑(-)-8-苯基薄荷醇來(lái)合成前列腺素
在先前手性助劑使用于不對(duì)稱合成的范例中常用的是8-苯基薄荷醇丙烯酸酯和5-芐氧甲基環(huán)戊二烯(5-benzyloxymethylcyclopentadiene)之間的不對(duì)稱雙烯加成反應(yīng)(狄耳士–阿德?tīng)柗磻?yīng))。而環(huán)化反應(yīng)后的產(chǎn)物碘代內(nèi)酯(iodolactone)如圖所示,為典型Corey反應(yīng)中,前列腺素合成的中間產(chǎn)物。因?yàn)楸┧狨サ谋趁姹惠o助劑阻擋,所以環(huán)化反應(yīng)只能發(fā)生在烯烴的前方。噁唑烷酮幾種常見(jiàn)的噁唑烷酮手性輔助劑
噁唑烷酮(2-Oxazolidone)輔助劑,由大衛(wèi)·A·伊凡斯普及于世,已經(jīng)被應(yīng)用到許多立體選擇性轉(zhuǎn)換上,包括羥醛縮合反應(yīng)、烷基化反應(yīng),和狄爾斯-阿爾德反應(yīng)(又稱雙烯加成反應(yīng))。噁唑烷酮取代4和5位置。透過(guò)空間位阻(立體阻礙),因此取代基引導(dǎo)了各種基團(tuán)取代的方向。而輔助劑便隨后被除去,例如:透過(guò)水解的方式。噁唑烷酮可以從氨基酸或從容易取得的氨基醇(Alkanolamine)中制備出。大量的噁唑烷酮是有市售的,包括如圖四種。
噁唑烷酮酰亞胺加上強(qiáng)堿,像是二異丙基氨基鋰能選擇性提供(Z)-烯醇的強(qiáng)堿,噁唑烷酮酰亞胺的α碳去質(zhì)子化,最終它可以進(jìn)行立體選擇性烷基化。
噁唑烷酮輔助劑在立體選擇性的羥醛縮合反應(yīng)是最為廣泛使用的。使用三氟甲磺酸二丁硼作為路易士酸和二異丙基乙胺作為堿所形成的軟烯醇化反應(yīng),會(huì)產(chǎn)生出(Z)-烯醇化物。而此化合物可用醛當(dāng)作基板形成非鏡像選擇性的羥醛縮合反應(yīng)。這種轉(zhuǎn)化是非常有能量的,因?yàn)樗纬闪藘蓚€(gè)連續(xù)的立體結(jié)構(gòu)中心。
硫酸偽麻黃堿(R,R)-和(S,S)-硫酸偽麻黃堿皆可作為手性助劑。硫酸偽麻黃堿與羧酸、酸酐和酰氯反應(yīng)形成硫酸偽麻黃酰胺(pseudoephedrine amide)。
羰基的α-質(zhì)子很容易被非親核堿移除,而近一步形成烯醇化物(enolate)。加成化合物的構(gòu)造是被甲基所導(dǎo)向的,例如鹵代烷。因此,任何加成產(chǎn)物與甲基成反相位,而與羥基成同相位。硫酸偽麻黃堿手性助劑的后續(xù)移除,是借由適當(dāng)?shù)挠H核試劑切除酰胺鍵而完成。
硫酸偽麻黃堿的兩種鏡像異構(gòu)物皆可市售。外消旋硫酸偽麻黃堿是市售的蘇達(dá)菲(Sudafed)以及其他品牌的鼻腔解充血?jiǎng)?。因?yàn)榱蛩醾温辄S堿可以轉(zhuǎn)化為非法物質(zhì)甲基苯丙胺,所以不管是學(xué)術(shù)用途或工業(yè)研究上的購(gòu)買,都是受到監(jiān)管的。
硫酸偽麻黃酰胺的非鏡像選擇性被認(rèn)為是結(jié)構(gòu)所造成的,因?yàn)橄┐间嚨钠渲幸粋€(gè)面向,會(huì)被醇化鋰和與鋰陽(yáng)離子有關(guān)的溶劑分子阻擋住。根據(jù)此說(shuō)法指出,在烷基化步驟的非鏡像選擇性高度依賴于氯化鋰的存在量與所使用的溶劑,四氫呋喃(THF)。一般來(lái)說(shuō),4到6當(dāng)量的氯化鋰就足以讓烯醇化物在THF溶液中的反應(yīng)莫耳濃度達(dá)到飽和。
工業(yè)上的手性助劑HIV蛋白酶抑制劑的合成
手性助劑通常是可靠且多功能的,使得大量的單一鏡像異構(gòu)物可在省時(shí)的方式下合成。因此,手性助劑經(jīng)常會(huì)在藥物開(kāi)發(fā)的初期階段被使用。(1)HIV蛋白酶抑制劑(Tipranavir):
HIV蛋白酶抑制劑(Tipranavir)被銷售用于艾滋病的治療。Tipranavir在藥物化學(xué)用途中的第一鏡像選擇性,包括有機(jī)酮試劑的共軛加成手性麥可受體。Michael受體中的噁唑烷酮控制著此兩立體中心中其中一個(gè)的立體性。(2)阿托伐他?。ˋtorvastatin):
阿托伐他汀的鈣鹽在市場(chǎng)上的銷售名為立普妥(Lipitor)是一種降低血中膽固醇的藥物。Atorvastatin在藥物化學(xué)用途中的第一鏡像選擇性依賴著非鏡像選擇性的醇醛縮合反應(yīng),而反應(yīng)中使用手性酯來(lái)建立醇的兩個(gè)立體中心的其中一個(gè)。Atorvastatin在商業(yè)用途上因容易獲得的異抗壞血酸而被發(fā)揚(yáng)光大。