張致平（張致平）

人物經(jīng)歷

張致平

1957年被選派赴前蘇聯(lián)留學(xué)，在當時的蘇聯(lián)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥理與化學(xué)治療研究所學(xué)習(xí)抗生素化學(xué)，1961年獲前蘇聯(lián)副博士學(xué)位（相當于歐美的博士學(xué)位）?；貒?，分配到初建的中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院抗生素研究所工作，曾先后任研究組長、化學(xué)室主任、副所長、所長等職。隨著現(xiàn)代生命科學(xué)的飛速進步與研究所科研工作的發(fā)展，1987年抗生素研究所被擴展成為醫(yī)藥生物技術(shù)研究所，并由張致平繼續(xù)擔(dān)任所長直到1993年末，1994年受聘為該所學(xué)術(shù)委員會主任委員。

作為科研管理工作者，作了大量事務(wù)工作。作為學(xué)科帶頭人，率領(lǐng)研究組從事新藥研究工作，為發(fā)展中國抗生素與微生物藥物事業(yè)做出了貢獻。

新藥研究

完成了中國第一個全新抗生素創(chuàng)新霉素的結(jié)構(gòu)測定與全合成。創(chuàng)新霉素是濟南游動放線菌產(chǎn)生的全新抗生素，對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、痢疾桿菌等有較強活性，毒性低，口服治療大腸桿菌引起的敗血癥、尿路感染、膽道感染以及嬰兒腹瀉的有效率為77.86%。創(chuàng)新霉素的主核由吲哚環(huán)并連雙氫噻喃環(huán)組成，在有機化學(xué)上為一新雜環(huán)體系，命名為吲噻喃。在雙氫噻喃環(huán)上存在2個不對稱碳，2個氫的配置又處于順式，合成難度較大。在探索中成功地向1，3-二乙酰吲哚的4位引入了硫乙酸乙酯基，經(jīng)縮合構(gòu)建出3，4-去氫創(chuàng)新霉素體系，經(jīng)過選擇性的順式還原，完成了創(chuàng)新霉素的全合成。繼而闡明了立體化學(xué)，制備出4種立體異構(gòu)體，并提出非活性異構(gòu)體向活性體轉(zhuǎn)化和工業(yè)合成方法。為了解構(gòu)效關(guān)系，探索新藥，開展了創(chuàng)新霉素結(jié)構(gòu)修飾研究。創(chuàng)新霉素研究曾獲1978年全國科學(xué)大會獎，全合成論文發(fā)表后，引起國內(nèi)外同行關(guān)注，隨后美國與日本學(xué)者亦對創(chuàng)新霉素進行了不少研究，美國匹茲堡大學(xué)曾特邀張致平教授赴美訪問。

抗生素的結(jié)構(gòu)修飾是改善天然產(chǎn)物的性能和創(chuàng)制新藥的重要途徑之一。先后對環(huán)絲氨酸、青霉素、灰黃霉素、氧青霉烷、碳青霉烯等類抗生素進行了結(jié)構(gòu)修飾研究。在20世紀50年代末設(shè)計合成出磺胺環(huán)絲氨酸，具有抗結(jié)核分支桿菌作用，毒性低于環(huán)絲氨酸，前蘇聯(lián)曾生產(chǎn)應(yīng)用。60年代合成出9個系列新青霉素，從中篩選出新青霉素N-1對耐天然青霉素的金黃色葡萄菌的作用優(yōu)于當時英國宣揚的甲氧西林，后因文化大革命中斷開發(fā)。在氧青霉烷類新抗生素G0069全合成與結(jié)構(gòu)修飾研究中，發(fā)現(xiàn)具有強殺傷癌細胞作用的O-芐基棒絲氨酸，申請了專利并在國家自然科學(xué)基金資助下進行了研究，因出現(xiàn)較強的神經(jīng)毒性，暫停開發(fā)，繼續(xù)深入開展構(gòu)效關(guān)系，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性間關(guān)系的研究。

在國內(nèi)率先開展喹諾酮類新抗菌藥合成與篩選研究，培養(yǎng)出一支強有力的研究隊伍。

成就

天然化合物的全合成研究

為了探索抗腫瘤、抗耐藥性細菌和抗病毒的藥物，積極選擇適當?shù)奶烊换衔镞M行全合成研究，以期獲得可用的先導(dǎo)化合物。除創(chuàng)新霉素之外，還完成了將青霉素主核中的硫原子改變?yōu)檠醯难跚嗝雇檠苌铩⒖鼓[瘤抗生素G-0069的主體棒絲霉素、具有極強殺傷癌細胞作用的烯二炔類抗腫瘤抗生素C-1027發(fā)色團的開環(huán)化合物、核苷抗生素賽吲哚霉素中的賽吲哚霉糖等的全合成。為了探索抗人類免疫缺陷病毒（HⅣ）的藥物、還將天然化合物全合成的范圍擴展到微生物產(chǎn)物以外。鑒于有些中草藥成分有一定抗病毒作用，通過實驗探索，完成了金絲桃素與乙基金絲桃素和新黃芩苷與其衍生物全合成。發(fā)現(xiàn)金絲桃素與乙基金絲桃素都具有抑制人免疫缺陷病毒HⅣ逆轉(zhuǎn)錄酶活性。乙基金絲桃素為一新化合物，脂溶性較相應(yīng)的甲基同系物大，抑制HⅣ逆轉(zhuǎn)錄酶的活性比天然的金絲桃素強。試驗表明：一些沒有脫去芐基保護基的新黃芩苷與其衍生物對HⅣ與成人白血病病毒均不顯活性。

重視學(xué)科發(fā)展，關(guān)心青年教育

張致平教授在國內(nèi)外發(fā)表學(xué)術(shù)論文101篇，主編《微生物藥物學(xué)》（化學(xué)工業(yè)出版社，2003）、《微生物制藥》（化學(xué)工業(yè)出版社，2002），參加《中國醫(yī)學(xué)百科全書—藥物學(xué)與藥理學(xué)（黃亮主編）》抗生素部分章節(jié)、《化工百科全書（陳冠榮主編）》抗菌藥部分章節(jié)和《科技進步與學(xué)科發(fā)展（周光召主編）》抗生素科學(xué)進展部分的撰寫。

張致平教授學(xué)識淵博，造詣較深，能經(jīng)常密切注視國內(nèi)外新藥研究與醫(yī)藥生物技術(shù)發(fā)展動態(tài)，常應(yīng)邀撰寫有關(guān)抗生素與抗菌藥物研究進展方面的綜述，讀者面廣，頗受歡迎。

學(xué)術(shù)活動

張致平教授還積極參加社會學(xué)術(shù)活動。曾應(yīng)聘為國家科委生物科技發(fā)展中心專家工作委員會專家、衛(wèi)生部藥學(xué)專家咨詢委員會副主任委員、第二、三、四屆衛(wèi)生部藥品審評委員會委員、第四、五、六屆中華人民共和國藥典委員會委員、衛(wèi)生部繼續(xù)教育委員會委員、中華醫(yī)學(xué)科技獎和中華醫(yī)學(xué)青年獎評審委員會委員、中國藥學(xué)會常務(wù)理事，中國藥學(xué)會抗生素專業(yè)委員會主任委員、北京藥學(xué)會常務(wù)理事，《中國藥物大詞典》編輯委員會委員、《中國抗生素雜志》副主編、《中國新藥雜志》編輯委員會常務(wù)編委、《中國抗感染化療雜志》第一屆編輯委員會委員、《首都醫(yī)藥》編輯委員會委員。

抗菌藥物研究

碳青霉烯類抗生素

①比阿培南(biapenem）。②厄他培南(ertapenem）。③多利培南(doripenem）。

頭孢菌素類抗生素

頭孢菌素類抗生素已由第一代發(fā)展到第四代，近年來無新品種問市，上世紀完成臨床評價的頭孢麗定（cefclidin）與頭孢露南（ceflurenam）至今未見上市報道。當前致力于研究開發(fā)抗MRSA活性與對超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）穩(wěn)定性有所增強的頭孢菌素。進入臨床試驗的有：①頭孢比普（ceftabiprole，BAL9141）具有較強的抗MRSA、PRSP活性，其水溶性前藥頭孢比普酯（ceftabiprole medocaril，BAL 5788，Ro 639141）在體內(nèi)迅速分解出頭孢比普而發(fā)揮作用。②BMS-247243對MRSA的MIC90為4 μg/mL，且對ESBLs穩(wěn)定。③CAB-175(CB 181963)與S-3578抗MRSA活性與萬古霉素相似，NB-2001與TAK-599(PPI-0903，T-91825）活性比萬古霉素強。④試驗中的還有RWJ-54428(MC-02479）與RWJ-442831等。

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

上世紀臨床應(yīng)用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑有克拉維酸、舒巴坦與他唑巴坦3種。此間曾發(fā)現(xiàn)多種新抑制劑，但大都未見進一步研究報道。當前進入Ⅰ期臨床試驗的有氧青霉烯類化合物AM-112，為一廣譜β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對C組β-內(nèi)酰胺酶的抑制作用比已有的品種強，抑制A、C與D組β-內(nèi)酰胺酶的IC50分別為0.16、2與2 μg/mL

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

著作

四環(huán)素類抗生素

該類抗生素耐藥性發(fā)展嚴重，30余年來研究幾無進展，邁入本世紀后在結(jié)構(gòu)修飾中有兩大發(fā)現(xiàn)：

⑴甘氨環(huán)素（glycylcycline）類化合物 對起源于核糖體保護與外排機制的耐藥菌都有作用，其中替吉環(huán)素（tigecycline，叔丁基甘氨酰氨基米諾環(huán)素，GRA-936）對臨床分離的重要致病菌（包括耐四環(huán)素、糖肽與氟喹諾酮類的革蘭陽性菌）有廣泛活性，對MRSA、PRSP與耐萬古霉素腸球菌（VRE）的MIC90分別為0.5、0.03與0.12 μg/mL，優(yōu)于萬古霉素、合殺菌素（synercid）與利奈唑酮（linezolid）。在低濃度（≥0.12 μg/mL）下，即可抑制四環(huán)素的高度耐藥菌（MIC≤128 μg/mL）?？诜?00 mg，Cmax 2.8 μg/mL，AUC 17.9 μg·h-1·mL-1，t1/2長達36 h。靜注治療腹腔與皮膚軟組織等感染的有效率與細菌清除率均在90%左右，不良反應(yīng)發(fā)生率約3%，主要為頭痛、發(fā)熱與消化道反應(yīng)。

⑵氨甲環(huán)素（aminomethylcycline）類化合物 是在四環(huán)素的9位上連有氨甲基的

四環(huán)素，BAY 73-6944(PTK 0796）抗菌譜廣。

喹諾酮類抗菌藥

喹諾酮類抗菌藥已由第一代發(fā)展到第四代，抗菌譜陸續(xù)擴展，抗菌活性不斷加強。在新舊世紀之交，此類藥物研究出現(xiàn)兩大值得關(guān)注的動向。

⑴ 繼續(xù)研發(fā)第四代氟喹諾酮；⑵ 注意研究結(jié)構(gòu)變幅更大的喹諾酮

主要抗MRSA等革蘭陽性耐藥菌的藥物

⑴ 糖肽類抗生素；⑵ 酯肽類抗生素；⑶ 鏈陽霉素類抗生素；⑷ 寡糖類抗生素；⑸ 惡唑酮類抗菌藥；⑹ 其他合成抗菌藥

抗結(jié)核藥物

⑴ 抗結(jié)核抗生素：報道新抗結(jié)核抗生素10種：阿齊斯霉素A，B (azicemicin A，B），卡普拉霉素A，B (caprazamycin A，B），美菌素（eulicin），扁枝衣霉素（everninomicin），薔薇菲林（roseoferin），硫內(nèi)酯霉素（thiolactomycin），結(jié)核內(nèi)酯霉素（tubelactomicin）與抗生素GE2270A。

⑵ 合成抗結(jié)核藥：①硝基咪唑并吡喃類化合物。②二芳基喹啉類化合物。③二胺類化合物。④被納入新結(jié)核藥物管線（New TB drug pipeline）研究開發(fā)的品種。

具有新作用機制的抗生素探索

微生物對作用機制相同的或化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的抗生素都有交叉耐藥性，探索開發(fā)具有全新作用機制或全新結(jié)構(gòu)的化合物是克服現(xiàn)有抗生素耐藥性的重要的途徑之一。汲取新理論，采用新技術(shù)，建立新模型，進行高通量篩選，可獲得具有新作用機制的天然物，但往往因活性、毒性、溶解性、生物利用度等問題，需適當進行結(jié)構(gòu)修飾，以期優(yōu)化成新藥。

工作履歷

1954-1955年 留校任藥物化學(xué)教研組助教。

1956-1957年 任中央衛(wèi)生研究院藥物學(xué)系生化室研究實習(xí)員。

1961-1980年 任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院抗菌素研究所助理研究員、副研究員。

1980-1981年 應(yīng)邀赴美，任匹茲堡大學(xué)客座教授。

1982-1983年 任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院抗菌素研究所化學(xué)室主任。

1984-1987年 任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院抗菌素研究所副所長、所長，研究員，研究生導(dǎo)師。

1988-1993年 任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所所長，博士研究生導(dǎo)師，兼有機化學(xué)室主任。

1994- 受聘任醫(yī)藥生物技術(shù)研究所學(xué)術(shù)委員會主任委員。

主要論著

1 張致平，李世鄂。磷酰胺類化合物的制備.化學(xué)學(xué)報，1957，23 ⑵：99-104.

2 張致平，許先棟，顧慧兒，等.6-[（α，α-二苯乙酰氨基）—丙酰氨基]—青霉烷酸及其類似物的研究全國第三屆抗菌素學(xué)術(shù)會議論文集。第1冊。北京：科學(xué)出版社，1965：3

譯著

4 郭霞凌，張致平。創(chuàng)新霉素立體異構(gòu)體的拆分與無活性異構(gòu)體向活性異構(gòu)體轉(zhuǎn)化.中國抗生素雜志，1985，10⑷：248-249.

5 郭霞凌，張致平。創(chuàng)新霉素新全合成路線的探索及其立體異構(gòu)體的研究。藥學(xué)學(xué)報，1987，22⑼：671-678.

6 張致平.β內(nèi)酰胺類抗生素。藥物學(xué)與藥理學(xué)（黃量主編）.上海：上海科技出版社，1988.

7 穆永祺，郭惠元，張致平。吡酮酸類抗菌藥物研究.Ⅶ.1-對氟苯基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-取代吡啶[2，3-c]噠嗪-3-羧酸的合成與抗菌活性。中國抗生素雜志，1989，16⑵：94-97.

8 張軍良，蔣湘君，張致平。賽吲哚霉素糖部分的全合成。化學(xué)學(xué)報，1989，47⑸：400-403.

9 李卓榮，郭惠元，張致平。吡酮酸類抗菌藥物研究.Ⅸ.若干吡酮酸類化合物前藥的研究。藥學(xué)學(xué)報，1991，26⑵：111-116.

10 王海山，張致平.2，3-二氯-5-取代-5，8-二氫-8-氧-吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-羧酸乙酯的合成。有機化學(xué)，1996，16⑶：261-266.

11 張致平主編。微生物藥物學(xué)（研究生教材）.北京：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)研究生院，1996.2002年由化學(xué)工業(yè)出版社增訂再版.

12 趙晶，張致平，陳鴻珊，等。黃芩甙衍生物的合成及抗免疫缺陷病毒活性研究。藥學(xué)學(xué)報，1998，33⑴：22-27.

13 張致平?？股乜茖W(xué)進展?？萍歼M步與科學(xué)發(fā)展（周光召主編）.北京：中國科學(xué)技術(shù)出版社，1998：779-782

14 張致平。中國新抗生素研究的進展。中國抗生素雜志，1998，23 ⑵：81-91.

評價

張致平教授勤奮鉆研，認真工作，嚴于律己，坦誠待人，治學(xué)嚴謹，學(xué)風(fēng)正派，重視青年教育，關(guān)心德智全面發(fā)展。能注意掌握科技動向，及時發(fā)現(xiàn)課題，部署任務(wù)，組織攻關(guān)，并把年輕科技人員推向前沿，積極引導(dǎo)，熱情幫助，嚴格要求，使他們發(fā)揮聰明才智，作出成績。如此不斷地培養(yǎng)出一批批的優(yōu)秀科技人員，在所內(nèi)組建起一支強有力的有機化學(xué)科研隊伍。張致平教授主持編寫《微生物藥物學(xué)》等教材，直接參加教學(xué)工作，先后培養(yǎng)出博士與碩士研究生20余名，其中大部分已成為科研、教學(xué)、生產(chǎn)與經(jīng)營的科技骨干，有的還擔(dān)任了領(lǐng)導(dǎo)職務(wù)。1988年被評為中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)教書育人先進工作者。

張致平教授熱愛祖國，熱愛科學(xué)，勤奮工作，積極進取，在藥物化學(xué)與微生物藥物研究領(lǐng)域做出了重要成績，1990年被評為衛(wèi)生部有突出貢獻的專家，1991年獲政府特殊津貼。