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膽紅素
鏈狀四吡咯環(huán)類化合物，膽色素的一種
膽紅素的其中一種結(jié)構(gòu)式
膽紅素（Bilirubin），又名膽深紅、膽紅質(zhì)，是一種含有四吡咯環(huán)的有機物，分子式為C??H??N?O?。在常溫常壓下，膽紅素是一種淡橙色至棕色的粉末，在標準大氣壓下，沸點為925.2±65.0 °C，20 ℃時密度為1.374 g /cm3，膽紅素無臭無味，不溶于水，溶于苯、氯仿、二硫化碳、堿液及脂肪，難溶于醇、醚。由于膽紅素的異構(gòu)體數(shù)量較多，不同異構(gòu)體的熔點也不同。
基本信息
中文名
膽紅素
英文名
bilirubin
別名
膽深紅、膽紅質(zhì)
拼音
dǎn hóng sù
CAS編號
635-65-4
性質(zhì)
化學式
C??H??N?O?
摩爾質(zhì)量
584.7g/mol
外觀
粉末
氣味
無臭無味
溶解性
不溶于水，溶于苯、氯仿、二硫化碳、堿液及脂肪，微溶于乙醇、乙醚
膽紅素是膽色素的其中一種，存在于人體膽汁內(nèi)，為膽汁的主要色素，其在血液中運輸?shù)姆绞绞桥c血漿清蛋白結(jié)合成血膽紅素，而后在肝臟細胞中被轉(zhuǎn)化代謝。膽紅素可以通過熒光法、氧化酶法等進行檢測，膽紅素對多種疾病的治療潛力很大，也是判定黃疸和肝功能的重要依據(jù)。膽紅素有毒性，正常濃度的膽紅素是一種內(nèi)源性的強氧化劑，不會損害細胞，血清膽紅素含量超過17.1 μ mol/L為高膽紅素血癥，臨床表現(xiàn)為黃疸。
研究歷史
1847年Vichow首次發(fā)現(xiàn)膽紅素，1883年Ehrich發(fā)現(xiàn)膽紅素偶氮反應。1913-1916年van den Bergh發(fā)現(xiàn)了直接和間接膽紅素。1942年，德國化學家漢斯·費歇爾（Hans Fischer）首次確定了膽紅素的化學結(jié)構(gòu)，該發(fā)現(xiàn)以及血紅素合成等研究使其獲得了1930年諾貝爾化學獎。1956年Watson將van den Bergh試驗應用于臨床。1976年，科學家們利用結(jié)晶法進一步研究了膽紅素結(jié)構(gòu)。
物質(zhì)結(jié)構(gòu)
固體結(jié)構(gòu)
膽紅素是一種極化的親脂性化合物，其分子式為C??H??N?O?，其中包含由3個碳橋聯(lián)系著的4個被取代的吡咯環(huán)結(jié)構(gòu)，這4個吡咯環(huán)通過分子中央的2-次甲基橋相連。膽紅素是非平面結(jié)構(gòu)能夠形成分子間氫鍵，且由于分子中有2個丙酸基側(cè)鏈，膽紅素呈弱酸性，能溶于堿溶液。
膽紅素具有幾十種異構(gòu)體，其中四種常見的異構(gòu)體為IXα、IXβ、IXγ、IXδ，人類和動物體內(nèi)存在的主要是IXα型膽紅素。
膽紅素的四種常見異構(gòu)體
固態(tài)膽紅素分子內(nèi)氫鍵示意圖
溶劑中的結(jié)構(gòu)
下圖為固態(tài)膽紅素、氯仿膽紅素和二甲基亞硫（DMSO）紅外光譜中的膽紅素。從圖中很容易看出，固體膽紅素和在溶液中的膽紅素具有不同的紅外光譜特征，這表明溶劑會影響膽紅素結(jié)構(gòu)且不同溶劑的影響效果具有差異性。接下來具體介紹膽紅素在氯仿和DMSO溶液中的結(jié)構(gòu)。
不同溶劑中膽紅素的紅外光譜
氯仿溶液中的結(jié)構(gòu)
氯仿溶液中膽紅素的紅外特征峰形狀和強度幾乎與固態(tài)膽紅素的一致，但是吡咯環(huán)和內(nèi)酰胺的NH伸縮振動譜帶都發(fā)生了輕微的位移，從中可知氯仿的溶劑化作用使膽紅素的結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變。而且由于氯仿的給質(zhì)子作用，改變了膽紅素分子中氫鍵的形成方式和數(shù)量，固體膽紅素分子中原有的六個氫鍵被破壞并形成了四個新的氫鍵，氫鍵數(shù)量減少使得氯仿中的膽紅素化學性質(zhì)更加活潑。
氯仿中膽紅素分子內(nèi)氫鍵示意圖
DMSO中的結(jié)構(gòu)
在二甲基亞砜（DMSO）溶劑中，膽紅素的紅外特征峰的峰位、峰形和相對強度與固態(tài)膽紅素相差巨大。這是由于DMSO是質(zhì)子受體溶劑，能夠與分子內(nèi)的吡咯、內(nèi)酰胺以及羧基形成氫鍵。因此，原本固態(tài)膽紅素的六個氫鍵全部被破壞，重新形成了DMSO與內(nèi)酰胺、羧基之間的氫鍵（見下圖）。這使得膽紅素的分子結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，也具有更加活潑的化學性質(zhì)。
DMSO與COOH和NH的分子間氫鍵示意圖
理化性質(zhì)
物理性質(zhì)
外觀氣味
膽紅素無臭無味，外觀為淡橙色至棕色粉末，在氯仿中呈精細的葉狀體。
溶解性
穩(wěn)定性
膽紅素不穩(wěn)定，將干燥的固體膽紅素以及在氯仿溶液中的膽紅素置于暗處，添加維生素C和乙二胺四乙酸（EDTA）能增強膽紅素的穩(wěn)定性。
化學性質(zhì)
酸性
膽紅素上具有兩個丙酸基團和兩個內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，因此膽紅素具有一定的酸性。膽紅素（IXα）的滴定可以分兩步進行，第一步是對丙酸羧基上的氫進行滴定，第二步是對內(nèi)酰胺氮原子上的氫進行滴定。滴定結(jié)果為兩個羧基的PK1和內(nèi)酰胺上氨基的PK2分別為4.0和13.0。這個結(jié)果表明，膽紅素分子中丙酸基團上的羧酸氫呈中等酸度，而內(nèi)酰胺上的NH氫呈弱酸性。此后，許多科學家對膽紅素（IXα）分子的酸性都進行過研究，結(jié)果各有差異。
氧化分解
膽紅素易氧化分解，其在堿液、強酸、空氣中很容易被氧化。膽紅素結(jié)構(gòu)中的四個分子內(nèi)氫鍵在氯仿等非極性溶劑中穩(wěn)定，在乙醇等極性溶劑中氫鍵容易被破壞進而變得不穩(wěn)定。
見光分解
光線能破壞膽紅素的雙鍵，在強光下膽紅素易分解變質(zhì)，需要避光干燥保存。
顯色性
生成與提取
來源
人體中70%的膽紅素來源于衰老的紅細胞被分布于脾、肝、骨髓中的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)捕獲、破壞產(chǎn)生的血紅蛋白。其中肝臟微粒體酶蛋白/血紅素的更新率較高，肝細胞中微粒體的細胞色素P450和b5、色氨酸、吡咯酶、線粒體的細胞色素b的代謝更新也是膽紅素的主要生成途徑之一，由肝產(chǎn)生的膽紅素占23-37%。
還有10-20%的膽紅素是通過其他途徑產(chǎn)生的，比如約有9%的膽紅素來自發(fā)育不良的紅細胞。
生成
膽紅素的生成過程：衰老的紅細胞被來自肝、脾、腎以及骨髓的單核吞噬細胞系統(tǒng)破壞，血紅蛋白分解為珠蛋白和血紅素，血紅素在血紅素加氧酶（MHO）的作用下，bo環(huán)上的α-次甲基橋氧化斷裂并釋放出鐵和一氧化碳生成膽綠素。細胞液中活性很高的膽綠素還原酶可以使得膽綠素被NADPH+H?還原成膽紅素。
膽紅素形成
提取
目前，直接從動物膽汁中提取膽紅素是獲取膽紅素的最重要手段之一，具體步驟如下先對原材料進行殺菌處理，并將其中的脂肪酸等去除干凈，以免影響體系的酸堿度，然后過濾得到濾液。將所得到的濾液水浴加熱，并加入堿液發(fā)生皂化反應。再經(jīng)過中和、萃取分層等步驟得到膽紅素。不同科學家雖使用的工藝大致相同，但具體的條件又各有差異，例如原材料、溶劑、萃取家和抗氧化劑的選擇、原材料的處理程度、皂化溫度和時間等，這些條件均會影響提取膽紅素的質(zhì)量和效率。例如體系溶劑的選擇十分重要，pH應在10-11之間，若溶劑的pH值過小則膽紅素易被氧化，若pH值過大則產(chǎn)率低。如皂化時間對膽紅素的提取也有較大的關(guān)系，皂化時間并不是越長越好，因為膽紅素會溶解于堿性溶液中，反應時間越長產(chǎn)率越低。
代謝
運輸
網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中生成的膽紅素是親脂的，能透過細胞膜進入血液。膽紅素在血液中的運輸形式主要是與血漿清蛋白結(jié)合為血膽紅素，這樣能夠增加膽紅素的溶解度并且限制其對組織的毒害，少量膽紅素會與α?球蛋白結(jié)合。正常人血膽紅素含量約為0.1-1.0 mg/dL，并且每100 ml血漿中的血清蛋白可以結(jié)合20-25 mg游離膽紅素，所以游離膽紅素不會進入組織細胞進而產(chǎn)生毒副作用。
轉(zhuǎn)化
膽紅素在肝臟中轉(zhuǎn)化包括肝細胞對膽紅素的攝取、膽紅素在肝細胞內(nèi)的運載、結(jié)合膽紅素的形成、膽紅素排泄等一系列過程。首先，與清蛋白結(jié)合的膽紅素可以穿越肝竇內(nèi)皮細胞之間的空隙，當膽紅素接觸肝細胞側(cè)膜后，迅速與清蛋白中分離，并被肝細胞所攝取。膽紅素進入肝細胞后立即與Y蛋白（配體蛋白）或Z蛋白等載體蛋白結(jié)合，此時蛋白質(zhì)就不能再流出肝細胞外。載體蛋白將膽紅素運載至滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的作用下，形成結(jié)合膽紅素（CB），即膽紅素單葡萄糖醛酸酯（BMG）和膽紅素雙葡萄糖醛酸酯（BDG）。未經(jīng)過肝臟轉(zhuǎn)化的膽紅素雖然能與血液中的清蛋白結(jié)合，但仍稱為未結(jié)合膽紅素，未結(jié)合膽紅素不能由腎小球濾過。結(jié)合膽紅素（CB）的水溶性增加，最后從毛細膽管排入到膽汁中。
肝細胞轉(zhuǎn)化生成的結(jié)合膽紅素會隨膽汁排入腸道，在大腸桿菌的作用下大部分膽紅素會脫去葡萄糖醛酸并逐步被還原成膽素原（包括膽素原、糞膽素原、d-尿膽素原）。在腸道下段，無色的膽素原接觸空氣后會被氧化成黃褐色的膽素（包括L-尿膽素、糞膽素、d-尿膽素），膽素是糞便的主要色素。腸道梗阻時，糞便會因為結(jié)合膽紅素不能排入腸道轉(zhuǎn)化為膽素原和膽素而呈現(xiàn)灰白色。
循環(huán)
腸道中約10-20%的膽素原能夠被腸黏膜細胞重新吸收，并且大部分會隨膽汁進入腸道，實現(xiàn)膽素原腸肝循環(huán)。少量膽素原會進入腎并隨尿液排出，膽素原被氧化后呈黃色是尿液的主要色素。
檢測方法
熒光法
在一定范圍內(nèi)，膽紅素的濃度與熒光強度呈良好的線性關(guān)系，因此可利用熒光強度判斷溶液中膽紅素濃度。例如膽紅素可以與二甲亞砜（DMSO）劇烈反應，反應一段時間后，以不含乙酸鋅的反應液為參比檢測反應溶液的熒光強度。也可將血清與H?PO? 85%，在反應1分鐘或更長一段時間后加入水，并在過濾器熒光計中測量熒光，此方法更為簡便、靈敏，不僅適用于測試血清中的膽紅素，尿液中同樣適用。
氧化酶法
膽紅素氧化酶法測定血清膽紅素的原理是基于膽紅素氧化酶在不同pH條件下可以催化不同種類的膽紅素，如在具有分子氧的體系內(nèi)，膽紅素可在膽紅素氧化酶的催化下氧化成膽綠素，這種方法可以檢測人體中總膽紅素、結(jié)合膽紅素等。當含有膽酸鈉和十二烷硫酸鹽的反應液的pH接近8時，膽紅素的四種構(gòu)型均可以被氧化為膽綠素，之后膽綠素將繼續(xù)被氧化為紫色產(chǎn)物，最終變?yōu)闊o色。450 nm處的吸光度的下降值與人體內(nèi)總膽紅素濃度呈比例。
生理功能
轉(zhuǎn)運和排泄血紅素等物質(zhì)的代謝產(chǎn)物
衰老的紅細胞被破壞后，血紅蛋白分解產(chǎn)生的原卟啉無法被再利用，必須及時排除體外，正常的血清膽紅素水平能夠保證原卟啉的轉(zhuǎn)運和排泄正常進行。
抗自由基
血紅素分解后會生成膽綠素IXα，膽綠素IXα在膽綠素還原酶和還原型輔酶II的作用下會被還原成膽紅素IXα。膽紅素IXα在氧化還原反應中能提供2個氫原子，這使得膽紅素具有抗自由基的性能。當細胞膜上的脂質(zhì)形成不飽和脂肪酸自由基時，膽紅素能與之反應，形成非自由基產(chǎn)物，進而避免細胞的損害。
保護心血管
引起冠狀動脈粥樣硬化的主要因素之一是血脂異常，尤其是血膽固醇濃度升高，而增高的血清膽紅素能明顯降低血清脂質(zhì)和脂蛋白，從而保護心血管。膽紅素水平降低，有可能導致氧化性脂蛋白增加，不利于膽固醇的溶解和清除，進而導致血清內(nèi)膽固醇含量增加。
抗變態(tài)反應
安全事宜
健康危害
膽紅素為脂溶性化合物極易傳過細胞膜，有毒，其毒性作用主要為引起大腦不可逆的損害。正常濃度下的膽紅素是一種內(nèi)源性的強抗氧化劑，不會對細胞造成損害。一般血清膽紅素水平超過17.1 μ mol/L為高膽紅素血癥，其臨床癥狀表現(xiàn)為黃疸。系統(tǒng)性膽紅素過多，膽紅素經(jīng)肝細胞轉(zhuǎn)運功能障礙，腸道對膽紅素吸收增強，毛細膽管對葡萄糖醛酸膽紅素的分泌受限等均能引起黃疸。傳統(tǒng)的黃疸可分為溶血性黃疸、肝細胞性黃疸、阻塞性黃疸、膽汁淤積性黃疸。此外還有新生兒黃疸，其發(fā)病原因較為復雜，可分為生理性（胎兒時期的無效造血導致血清膽紅素水平過高）和病理性黃疸（病因有母嬰血型不合導致溶血性黃疸、先天性膽管閉鎖導致膽道發(fā)育異常等），有引發(fā)核黃疸（膽紅素腦病）的巨大危害。先天性黃疸常在嬰幼兒時期發(fā)病，多為遺傳性肝臟疾病，可分為非結(jié)合性高膽紅素血癥和結(jié)合性高膽紅素血癥。
異常代謝
膽紅素異常代謝的原因有很多，常見的有以下幾種：
1.血溶性黃疸會使人體內(nèi)的膽紅素增多。當人體的紅細胞自身出現(xiàn)缺陷，如酶缺失、血紅蛋白異常等；或大量紅細胞受外部原因而被破壞，如原蟲感染導致的瘧疾、細菌感染導致的霍亂、磺胺類藥物、硝基呋喃類藥物、奎尼丁、噻唑酮等藥物因素。大量紅細胞損傷的這將導致血液中大量的膽紅素無法被結(jié)合，從而引起高膽紅素血癥（黃疸）。
2.由于新生兒的肝臟發(fā)育尚未完全，肝細胞內(nèi)的載體蛋白較少，這導致肝細胞對膽紅素的攝取減少。
4.先天性肝細胞結(jié)合膽紅素障礙：杜賓–約翰遜綜合征（Dubin-Johnson Syndrome）、羅托綜合征（Rotor Syndrome）、吉伯特氏綜合征（Gilbert Syndrome）
/克里格勒-納亞二氏綜合征（Crigler-Najia）等
5.藥物性黃疸：一些藥物可以和膽紅素競爭與肝細胞中的Z、Y載運蛋白的結(jié)合，使得膽紅素的攝取和轉(zhuǎn)運降低。
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