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朊病毒
動物和人類傳染性海綿狀腦病的病原
基本信息
| 中文名 | 朊病毒 |
| 外文名 | prion virus |
| 別名 | 朊粒、蛋白質侵染因子、毒朊或感染性蛋白質 |
| 拼音 | ruǎn bìng dú |
| 界 | 病毒界 |
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簡介
病毒定義
用朊病毒命名朊粒（prion）不大恰當，朊粒的生物性狀與病毒差異很大，它的發(fā)現，提示在傳統的傳染病病原微生物及寄生蟲之外，又增加了一種全新類型的病原因子，因其構造極為特殊，所以其生物學位置還未確定。
特性
動物傳播史
早在三百年前，人類在綿羊和小山羊中首次發(fā)現了感染朊病毒病的患病動物。因患病動物的奇癢難熬，常在粗糙的樹干和石頭表面不停摩擦，以致身上的毛都被磨脫，而被稱為“羊瘙癢癥”。該病廣泛傳播于歐洲和澳洲，潛伏期為18到26個月，患病動物興奮、喪失協調性、站立不穩(wěn)、瘙癢、癱瘓直至死亡。后來又相繼發(fā)現了傳染性水貂腦軟化病、馬鹿和鹿的慢性消瘦病、貓的海綿狀腦病等等。經病理性研究表明，這些病都侵犯動物中樞神經系統，隨病程進展，在神經元樹突和細胞本身，特別是在小腦區(qū)星形細胞和樹枝狀細胞內發(fā)生進行性空泡化，星形細胞膠質增生，灰質中出現海綿狀病變。這些病均以潛伏期長、病程緩慢、進行性腦功能紊亂、無緩解康復、終至死亡為主要特征。成為人類關注焦點的家畜朊病毒當推1996年春天英國蔓延的“瘋牛病”，它不僅引起英國一場空前的經濟和政治動蕩，而且也波及了整個歐洲，加上法國克羅伊茨菲爾德—雅各布氏癥（簡稱克雅氏綜合征，人類的一種朊病毒?。┗颊咴龆?，人們很自然與食用來自英國的進口牛肉相聯系，因而引起極大恐慌。盡管后來找出了法國克雅氏綜合癥的主要原因是醫(yī)源性傳染，但其它一些例證卻又排除不了瘋牛病與人類朊病毒病的關聯性。
認識過程
發(fā)現
20世紀60年代，英國生物學家阿爾卑斯用放射處理破壞DNA和RNA后，其組織仍具感染性，因而認為“羊瘙癢癥”的致病因子并非核酸，而可能是蛋白質。由于這種推斷不符合當時的一般認識，也缺乏有力的實驗支持，因而沒有得到認同，甚至被視為異端邪說。1947年發(fā)現水貂腦軟化病，其癥狀與“羊搔癢癥”相似。以后又陸續(xù)發(fā)現了馬鹿和鹿的慢性消瘦病（萎縮病）、貓的海綿狀腦病。最為震驚的當首推1996年春天“瘋牛病”在英國以至于全世界引起的一場空前的恐慌，甚至引發(fā)了政治與經濟的動蕩，一時間人們“談牛色變”。1997年，諾貝爾生理醫(yī)學獎授予了美國生物化學家斯坦利·普魯辛納Stanley B.P Prusiner，因為他于1982年發(fā)現發(fā)現了一種新型的生物——朊病毒Prion?！半貌《尽弊钤缡怯?/span>美國加州大學舊金山分校動物病毒學家Prusiner等提出的，在此之前，它曾經有許多不同的名稱，如非尋常病毒、慢病毒、傳染性大腦樣變等。多年來的大量實驗研究表明，它是一組至今不能查到任何核酸，對各種理化作用具有很強抵抗力，傳染性極強，分子量在2.7萬～3萬的蛋白質顆粒，它是能在人和動物中引起可傳染性腦病TSE的一個特殊的病因。
2019年1月，西北農林科技大學生命科學學院分子病毒學課題組在《自然·通訊》雜志在線發(fā)表了題為《一個具有朊病毒特性的病毒表達因子》的論文，該課題組在病毒中發(fā)現朊病毒，這一發(fā)現或為阿爾茲海默癥的防治帶來曙光。
意義
從理論上講，“中心法則”認為DNA復制是“自我復制”，即DNA～DNA，而朊病毒蛋白是PrP→PrP，是為“自他復制”。這對遺傳學理論有一定的補充作用。但也有矛盾，即“DNA→蛋白質”與“蛋白質→蛋白質”之間的矛盾。對這一問題的研究會豐富生物學有關領域的內容；對病理學、分子生物學、分子病毒學、分子遺傳學等學科的發(fā)展至關重要，對探索生命起源與生命現象的本質有重要意義。從實踐上講，其對人畜健康；為揭示與癡呆有關的疾?。ㄈ缋夏晷园V呆癥、帕金森病）的生物學機制、診斷與防治提供了信息，并為今后的藥物開發(fā)和新的治療方法的研究奠定了基礎。
朊病毒已經超出了經典病毒學的生物學概念，研究表明，蛋白質在特定條件下發(fā)生突變或構型上的變化，由良性變?yōu)閻盒裕醋優(yōu)榫哂袀魅拘缘牡鞍踪|顆粒，這一觀點向傳統觀點提出了強有力的挑戰(zhàn)。由朊病毒引起的疾病不斷被發(fā)現并相繼被確認，不論在人群中還是在動物群中的發(fā)病率在全球范圍內呈上升趨勢，因而對朊病毒的研究不僅有重大的理論意義，同時還有迫切的現實意義。它的理論意義在于開辟了生物醫(yī)學研究的一個新領域，要求細胞生物學、分子生物學、分子遺傳學、蛋白質化學、分子病毒學、神經病理學等多學科的緊密合作來回答朊病毒帶來的一系列問題；它的現實意義在于發(fā)展準確可靠的診斷技術，全面監(jiān)測、檢測朊病毒病，特別是做到對瘋牛病和醫(yī)源性感染的早期預防。
形態(tài)
80年代Merz等人在電子顯微鏡下發(fā)現了羊瘙癢病相關纖維是至今朊病毒唯一的可見形態(tài)。它是一種特殊的纖維結構，它的存在形式有兩種，Ⅰ型纖維直徑為11～14納米，由兩根直徑為4～6納米的原纖維相互螺旋盤繞而成，螺距為40納米不等；Ⅱ型纖維由4根相同的原纖維組成，每兩根之間的間隙為3～4納米，Ⅱ型纖維的直徑為27～34納米，每100～200納米即出現一個狹窄區(qū)，狹窄區(qū)的直徑約9～11納米。
性質與結構
斯坦利·普魯辛納經過多年的研究，終于初步搞清了引起瘙癢病的病原體即朊病毒的一些特點。他發(fā)現朊病毒大小只有30-50納米，電鏡下見不到病毒粒子的結構；經負染后才見到聚集而成的棒狀體，其大小約為10～250 x 100～200納米。通過研究還發(fā)現，朊病毒對多種因素的滅活作用表現出驚人的抗性。對物理因素，如紫外線照射、電離輻射、超聲波以及160～170℃高溫，均有相當的耐受能力。對化學試劑與生化試劑，如甲醛、羥胺、核酸酶類等表現出強抗性。能抵抗蛋白酶K的消化。在生物學特性上，朊病毒能造成慢病毒性感染而不表現出免疫原性（沒有引起免疫系統察覺的原因是，它們的“安全形式”從個體出生的一刻起就存在于體內。 “危險”朊毒體與之的差別只是它們的折疊結構有差別），正常表達的朊蛋白(PrP)構象的二級結構中α螺旋占42%、β折疊占3%；而異常構象朊蛋白的α螺旋占3%、β折疊占43%，具有強致病性。PrP和PrP的一級結構沒有差別，正常動物腦中只有PrPc，沒有PrPBc。PrPc和PrPBc間由α螺旋向β折疊的轉變即朊病毒蛋白的形成過程。巨噬細胞能降低甚至滅活朊病毒的感染性，但使用免疫學技術又不能檢測出有特異性抗體存在，不誘發(fā)干擾素的產生，也不受干擾素作用。總體上說，凡能使蛋白質消化、變性、修飾而失活的方法，均可能使朊病毒失活；能作用于核酸并使之失活的方法不一定導致朊病毒失活。由此可見，朊病毒本質上是具有感染性的蛋白質。普魯辛納將此種蛋白質單體稱為朊病毒蛋白PrP。
活動復制機制
朊病毒具體的活動和復制機制還不是很清楚。
推測朊病毒僅由蛋白質組成，沒有核酸。一種學說認為朊病毒的蛋白質能為自己編碼遺傳信息。這種假說與傳統的分子生物學中的“中心法則”是相違背的，因為朊病毒沒有核酸。于是人們假設朊病毒的復制可能的方法，一認為是通過逆轉譯過程產生為朊病毒編碼的DNA或RNA（如后者情況還需要逆轉錄）必須存在逆轉譯酶，甚至還要有逆轉錄酶。二為蛋白質指導下的蛋白質合成，即蛋白質本身可作為遺傳信息。在這之前，科學家認為所有的病原體都有可復制的核酸（細菌、病毒等等）。
最引起當今科學家興趣和關注的是朊病毒的復制機理。由于朊病毒是一種只含有蛋白質而不含核酸的分子生物并且只能在寄生宿主細胞內生存。因此，合成朊病毒所需的信息，有可能是存在于寄主細胞之中的，而朊病毒的作用，僅在于激活在寄主細胞中為朊病毒編碼的基因，使得朊病毒得以復制繁殖。
研究人員發(fā)現了一個突破口：這種具有感染性的因子主要由被稱為PrP的蛋白質組成的。這種蛋白質可以在細胞的質膜上找到（具體功能還不了解），但是具有感染性的因子PrpSC與正常因子PrPC在形狀上有一點不同?？茖W家推測這種變形的蛋白質會引起正常的PrPC轉變成具有感染性的蛋白質，這種連鎖反應使得正常的蛋白質和致病的蛋白質因子都成為新病毒的材料。在這個假說被提出來以后，產生PrP的基因被抽離出來，產生不同形狀的突變基因被成功的定義和復制，研究實驗鼠的結果為這個假說提供了支持，這些證據是強有力的，但并不是無可爭議的。進一步研究發(fā)現，朊病毒蛋白是人和動物正常細胞基因的編碼產物（人的該基因位于第20號染色體短臂）。
致病機制
發(fā)病機制都是因存在于宿主細胞內的一些正常形式的細胞朊蛋白發(fā)生折疊錯誤后變成了致病朊蛋白而引起的。
朊病毒通過不斷聚合，形成自聚集纖維，然后在中樞神經細胞中堆積，最終破壞神經細胞。
根據腦部受破壞的區(qū)域不同，發(fā)病的癥狀也不同，如果感染小腦，則會引起運動機能的損害，導致共濟失調；如果感染大腦皮層，則會引起記憶下降。變異性克雅氏病的致死率較高。
傳播途徑
朊病毒的傳播途徑包括，食用動物肉骨粉飼料、牛骨粉湯；醫(yī)源性感染，如使用腦垂體生長激素、促性腺激素和硬腦膜移植、角膜移植、輸血等。朊病毒特點是耐受蛋白酶的消化和常規(guī)消毒作用，由于它不含核酸，用常規(guī)的PCR技術還無法檢測出來。朊病毒存在變異和跨種族感染，具有大量的潛在感染來源，主要為牛、羊等反芻動物，未知的潛在宿主可能很廣，傳播的潛在危險性不明，很難預測和推斷。朊病毒可感染多個器官，已知的主要為腦髓，但在潛伏期內除中樞神經系統外，各種組織器官均有感染，且感染多途徑，除消化道外，神經系統、血液均可感染，預防難度大，人畜一旦發(fā)病，6個月至1年全部死亡，100%的死亡率。
對于人類而言，朊病毒病的傳染有兩種方式。其一為遺傳性的，即人家族性朊病毒傳染；其二為醫(yī)源性的，如角膜移植、腦電圖電極的植入、不慎使用污染的外科器械以及注射取自人垂體的生長激素等。至于人和動物間是否有傳染，尚無定論，這有待于科學家的進一步研究證實。
預防
由于朊病毒病尚無有效的治療方法，因此只能積極預防。其方法主要有：
①消滅已知的感染牲口，對病人進行適當的隔離
②禁止食用污染的食物，對神經外科的操作及器械進行消毒要嚴格規(guī)范化，對角膜及硬腦膜的移植要排除供者患病的可能
③對有家庭性疾病的家屬更應注意防止其接觸該病。
國家政策：
一是堵漏洞，嚴把海關進出口國門，嚴禁從瘋牛病疫區(qū)進口動物源性飼料、生物制品和與牛相關制品；二是查內源，加強對本土羊瘙癢病的篩查，監(jiān)測瘋牛病，預防醫(yī)源感染；三是強基礎，加強對朊病毒發(fā)病機理、傳染途徑、滅活消毒手段的研究。如瘟疫爆發(fā)，國家應該封鎖國境線、關閉機場與港口，捕殺與其有關聯的動物（中間宿主）。
傳染給人
人類格斯特曼綜合癥和致死性的家族性失眠癥已被確定是由于編碼該蛋白的基因發(fā)生了突變，因此具有遺傳性，這些突變致使所編碼的蛋白質結構不穩(wěn)定，易于轉變?yōu)殡貌《?。已鑒定到數十個傳播的家族?？搜攀暇C合癥中10～15%由基因突變所致，現已鑒定到百來個傳播的家族。庫魯病則被確定為傳染性的疾病。
瘋牛病也在危害著人類的生命健康。食用被瘋牛病污染了的牛肉、牛脊髓的人，就有可能染瘋牛病。其典型臨床癥狀為出現癡呆或者精神錯亂，視覺模糊，平衡障礙，肌肉收縮等。嚴重時病人最終會因為精神錯亂而死亡。
動物致病
由于朊蛋白分子(PrPc)本身不能致病，而必須發(fā)生空間結構上的變化轉化為朊病毒(PrPsc)才會損害神經元。這一變化恰恰是朊病毒脅迫所致的。即一個致病分子先與一個正常分子結合，在致病分子的作用下，正常分子轉變?yōu)橹虏》肿樱缓筮@兩個致病分子分別與兩個正常分子結合，再使后者轉變?yōu)橹虏》肿印Ｖ芏鴱褪?，通過多米諾效應倍增致病。由此可見，致病的基本條件有二，一是具有朊病毒，二是具有朊病毒蛋白。
上述推測是否有根據？答案是肯定的。動物實驗證明，接種朊病毒可使動物患病。應用基因操作方法去除朊病毒基因的小鼠，即使導入朊病毒也不會感染。
假說
1982年普魯宰納提出的朊病毒致病的“蛋白質構象致病假說”，以后魏斯曼等人對其逐步完善。其要點如下：①朊病毒蛋白有兩種構象：細胞型（正常型PrPc）和搔癢型（致病型PrPsc）。兩者的主要區(qū)別在于其空間構象上的差異。PrPc僅存在α螺旋，而PrPsc有多個β折疊存在，后者溶解度低，且抗蛋白酶解；②Prpsc可脅迫PrPc轉化為Prpsc，實現自我復制，并產生病理效應；③基因突變可導致細胞型PrPc中的α螺旋結構不穩(wěn)定，至一定量時產生自發(fā)性轉化，β片層增加，最終變?yōu)镻rpsc型，并通過多米諾效應倍增致病。
從這一假說我們可以知道：1、朊病毒是蛋白質，沒有通常我們認為是遺傳物質的DNA、RNA等成分；2、與朊病毒相對應的是具有正常功能的蛋白質，即朊病毒是正常功能的蛋白質空間結構變異所形成。
由于朊病毒并沒有屬于自己的遺傳信息，那么它遺傳信息的必然來源于他的“宿主”的細胞核。因此，朊病毒其實是“宿主”自身的遺傳信息編碼所形成的。編碼朊病毒的遺傳信息，至少在細胞核的染色體基因中是相同的，只是在多肽鏈形成后，還要經過一系列的修飾過程，一種可能是這些修飾過程中的一些過程出現錯誤，導致正常的蛋白質空間結構變異為異常的結構。第二種可能是這一修飾過程也沒有出現錯誤，而是在正常的蛋白質形成后，由于外界因素導致了正常蛋白質的變異，使之成為所謂的“朊病毒”。
所以我們可以把“朊病毒”定義為動物（包括人類）細胞在正常的蛋白質的生成過程中，或正常的蛋白質生成后，由于某一異常因素，而導致了蛋白質空間結構變異所形成的！
由以上定義，我們繼續(xù)討論朊病毒的傳染性。據2005年《細胞》雜志所刊登的美國科學家的結論，利用少量的“朊病毒”分子，可以將大量的正常的蛋白質變?yōu)椤半貌《尽?，即少量變異的蛋白質分子可以將正常構型的蛋白質變?yōu)樽儺惖姆肿印＿@一結果解釋了為什么少量“朊病毒”能夠導致機體的功能喪失。
從“朊病毒”的本質來看，它是空間構型改變的正常蛋白質，是正常蛋白質變性所致。
動物體內的蛋白質種類非常的多，功能也有很大的差別，每一種蛋白質的變性都會導致其原有功能的喪失或減弱。由于神經系統的脆弱性，其某一蛋白質組織的變性就可以造成整個系統很大的損壞，從而導致疾病的發(fā)生。
迄今為止發(fā)現，并不是所有的朊蛋白都是危險的。事實上，它們存在于很多植物和動物中。正因為如此，科學家認為這些變形的蛋白質可能為它們的寄主帶來了一些好處。這個假設在對一種特定的蘚類植物進行研究的時候被證實。正常情況下，當一個地方的蘚與另一個地方的蘚長得足夠它們的外層細胞相互接觸時，病毒會從一個受感染的蘚的部分傳播到另一個沒有受感染的蘚的部分。但是，朊蛋白似乎會繞到被感染的蘚的邊緣部分--這可以引起蘚邊緣部分的細胞死亡，從而形成一個屏障，阻止病毒穿過，使蘚避免受到污染。
1965年，布賴恩科克斯博士BrianCox在酵母中發(fā)現了一種只有蛋白質參與的奇怪的遺傳，他們把它稱為[PSI+]因素（[PSI+]element）。1994年，美國國立衛(wèi)生研究院NIH的里德維克尼博士ReedWickner提出假說，認為[PSI+]和另一個遺傳因子[Ure3]都是朊病毒，很快他們注意到熱休克蛋白heat shock proteins(又稱分子伴侶)molecular chaper oneHsp70,Hsp104等可以調控[PSI+]的形成。隨后幾個實驗室的研究顯示出了氨基酸序列如何影響PSI蛋白質Sup35p在它的朊病毒和非朊病毒狀態(tài)間轉化。芝加哥大學的SusanLindquist博士認為，朊病毒轉換在某種情況可能是有利的，這使得它們在進化中得以保留。
另外，有關的研究指出朊病毒還可能與細胞分化有關，這個過程由干細胞推動，把細胞功能專業(yè)化（例如肌肉細胞和血細胞）。
研究進展
對朊病毒的研究側重兩個方面。
其二，朊病病毒的致病機理及治療方法等。其中對有些問題已有了實質性的進展。如測定了一些朊病毒蛋白分子結構，建立了分子模型；測定了PrP基因的結構及編碼蛋白的序列，并比較了人、倉鼠、小鼠、綿羊、牛、水貂之間PrP的同源性均高于80%；已測定的25種非人靈長類動物和人PrP序列的同源性為92.9%~99.6%；建立了朊病毒的疾病譜；1994年又發(fā)現了新型克一雅氏綜合癥（vCJD）；1997年WHO TSEs專家會議提出了各種人朊病毒的診斷標準，診斷方法也時有報道，如生物測定法、單克隆抗體法等；2000年2月，美國政府宣布，在用老鼠做實驗后發(fā)現，環(huán)四吡咯（cyclic tetrapyrrole）可用于治療和預防“瘋牛病”及相關疾病。
盡管朊病毒的研究取得了許多成績，但還有許多問題尚待解決。例如，朊病毒一個感染單位是許多PrPsc分子的聚合物還是若干個PrPsc分子混合物中為數不多的某種特殊分子；PrPc和PrPsc的精確結構及其在轉變中產生的結構變化；體外試驗產生的PrPc有無感染性；毒株多樣性形成的機制；PrP的生理機能；朊病毒進入腦的通路和其與腦病變的關系；朊病毒病的診斷標準、防治藥物、流行趨勢預測等。
當地時間2022年6月9日，國際權威醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表一篇通訊：日本一研究機構在接收到的75具解剖用尸體上檢測到一例大腦中有朊病毒。
兩獲殊榮
20世紀50年代初，居住在大洋洲巴布亞新幾內亞高原的一個叫Fore的部落還處在原始社會，他們一直沿襲著一種宗教性食尸習慣，若干年后(一般5～30年)食尸者中不少人會出現震顫病最終發(fā)展成失語直至完全不能運動，不出一年被染者全部死亡。這種現代醫(yī)學所說的震顫病，當地土語稱之為“Kuru”。Fore部落原有160個村落、35000人，疾病流行期間80%的人皆患此病，整個民族陷入危亡。50年代后期，在世界衛(wèi)生組織和澳大利亞政府的干預下禁止了這種人吃人的陋習，發(fā)病率逐漸下降。美國國立衛(wèi)生研究院的Gajdusek和Gibbs與澳大利亞Zigas等人合作共同研究這種震顫性疾病，并通過一系列的實驗證實震顫病與羊瘙癢癥、人早老性癡呆屬于同一病原感染，Gajdusek由此獲得1976年諾貝爾生理學和醫(yī)學獎。之后，各國科學家在震顫病方面又做了大量的研究工作，發(fā)現震顫病是一種神經系統慢性退化性疾病，其病理變化與動物的海綿狀腦病很相似，并成功地構建了動物模型。
美國加州大學神經病學專家StanleyBPrusiner等提出，朊病毒是一種傳染性蛋白質顆粒，不含有核酸，可自身復制，Prusiner憑借對朊病毒的研究獲得1997年諾貝爾生理學和醫(yī)學獎。
參考資料
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廣東人為何不能吃福建人？朊病毒有話說2021-09-26T17:45:00+08:00[引用日期2022-05-23 18:58:51]
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