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CTLA-4
白細胞分化抗原
基本信息
| 中文名 | 細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 |
| 外文名 | cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 |
| 別名 | CTLA4 CD152 |
| 性質 | 一種蛋白受體，其作為免疫檢查點起作用并下調免疫應答 |
詳細內容
發(fā)現歷史
1987年，Pierre Golstein及其同事鑒定了細胞毒性T淋巴細胞抗原4或CTLA-4。1995年11月，Tak Wah Mak和Arlene H. Sharpe的實驗室通過敲除小鼠基因，獨立發(fā)表了關于CTLA-4作為T細胞活化負調節(jié)因子的功能的發(fā)現。幾個實驗室以前的研究使用的方法無法明確定義CTLA-4的功能，并且是相互矛盾的。
功能
CTLA4是免疫球蛋白超家族的成員，其由活化的T細胞表達并將抑制信號傳遞給T細胞。CTLA4與T細胞共刺激蛋白CD28同源，并且兩種分子在抗原呈遞細胞上分別與CD80和CD86（也稱為B7-1和B7-2）結合。CTLA-4以比CD28更大的親和力和親合力結合CD80和CD86，因此使其能夠勝過CD28的配體。CTLA4向T細胞傳遞抑制信號，而CD28傳遞刺激信號。CTLA4也在調節(jié)性T細胞（Tregs）中發(fā)現并有助于它們的抑制功能。通過T細胞受體和CD28的T細胞活化導致CTLA-4的表達增加。
CTLA-4在T細胞中起作用的機制仍然存在爭議。生化證據表明，CTLA-4為T細胞受體（TCR）募集磷酸酶，從而減弱信號。自第一次出版以來，這項工作在文獻中仍未得到證實。最近的研究表明，CTLA-4可以通過從抗原呈遞細胞的膜中捕獲和去除B7-1和B7-2而在體內起作用，從而使得它們不能用于觸發(fā)CD28。
除此之外，已發(fā)現樹突狀細胞（DC） - Treg相互作用導致Fascin-1的隔離，Fascin-1是免疫突觸形成所必需的肌動蛋白成束蛋白，并且將抗原呈遞DC中的Fascin-1依賴性肌動蛋白極化傾向于Treg細胞粘附區(qū)。雖然它在T調節(jié)細胞脫離后是可逆的，但是這種必需的細胞骨架成分的隔離導致DC的昏睡狀態(tài)，導致T細胞引發(fā)減少。這表明Treg介導的免疫抑制是一個多步驟的過程。除CTLA-4 CD80 / CD86相互作用外，細胞骨架對DC-Treg免疫突觸的肌成束蛋白依賴性極化可能起關鍵作用。
CTLA-4也可通過PI3激酶調節(jié)細胞運動和/或信號傳導發(fā)揮作用早期多光子顯微鏡研究觀察完整淋巴結中的T細胞運動似乎證明了所謂的“反向停止信號模型” 。在該模型中，CTLA-4逆轉了T細胞與抗原呈遞細胞（APC）之間牢固接觸所需的TCR誘導的“終止信號”。然而，這些研究比較了CTLA-4陽性細胞，其主要是調節(jié)細胞并且至少部分激活，具有CTLA-4陰性幼稚T細胞。這些細胞在多個方面的差異可以解釋這些結果中的一些。已經分析了體內抗體對CTLA-4的影響的其他群體對無反應性T細胞的運動性幾乎沒有或沒有影響?？贵w到CTLA-4在體內使用時，通過結合并由此消耗的調節(jié)性T細胞可發(fā)揮附加的效果。
結構
該蛋白質含有細胞外V結構域，跨膜結構域和細胞質尾部。已經表征了編碼不同種型的替代剪接變體。膜結合的同種型起到通過二硫鍵相互連接的同型二聚體的作用，而可溶性同種型起單體的作用。細胞內結構域類似于CD28，因為它沒有內在的催化活性，含有一個能夠結合PI3K，PP2A和SHP-2的YVKM基序和一個能夠結合SH3的富含脯氨酸的基序。含蛋白質。CTLA-4在抑制T細胞應答中的第一個作用似乎是直接通過TCR-近端信號蛋白如CD3和LAT的SHP-2和PP2A去磷酸化。CTLA-4還可通過與CD28競爭CD80 / 86結合而間接影響信號傳導。CTLA-4也可以結合PI3K，盡管這種相互作用的重要性和結果是不確定的。
臨床意義
CTLA-4基因的多態(tài)性與自身免疫性疾病如自身免疫性甲狀腺疾病和多發(fā)性硬化癥有關，盡管這種關聯通常很弱。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）中，發(fā)現剪接變體sCTLA-4異常產生并且在患有活動性SLE的患者的血清中發(fā)現。
種系單倍體不足
CTLA4的種系單倍體不足導致CTLA4缺乏或CHAI疾病（CTLA4單倍體不足與自身免疫浸潤），這是一種罕見的免疫系統(tǒng)遺傳疾病。這可能導致免疫系統(tǒng)失調，并可能導致淋巴細胞增殖，自身免疫，低丙種球蛋白血癥，反復感染，并可能略微增加淋巴瘤的風險。CTLA-4突變首先由來自Gulbu Uzel博士史蒂芬博士荷蘭和邁克爾Lenardo博士群體之間的合作描述國立過敏癥和傳染病，托馬斯·弗萊舍博士從美國國立衛(wèi)生研究院臨床中心在國家衛(wèi)生研究所以及它們在2014年的合作者在同一年博多Grimbacher博士，希蒙坂口博士露Walker博士和David桑瑟姆博士和其合作者的組之間的合作所描述的相似的表型。
CTLA4突變以常染色體顯性遺傳方式遺傳。這意味著一個人只需要一個父母的一個異常基因。一個正常副本不足以補償一個異常副本。顯性遺傳意味著大多數具有CTLA4突變的家族已經影響了具有突變的家族中每一代的親屬。
臨床和實驗室表現
具有CTLA4突變的癥狀性患者的特征在于免疫失調綜合征，包括在許多器官中廣泛的T細胞浸潤，包括腸，肺，骨髓，中樞神經系統(tǒng)和腎。大多數患者有腹瀉或腸病。淋巴結病和肝脾腫大也很常見，自身免疫也是如此。受自身免疫影響的器官各不相同，但包括血小板減少癥，溶血性貧血，甲狀腺炎，I型糖尿病，牛皮癬和關節(jié)炎。呼吸道感染也很常見。重要的是，臨床表現和疾病過程是變化的，一些人受到嚴重影響，而其他人幾乎沒有表現出疾病。這種“可變表現力”，即使在同一家族中，也可能引人注目，可以通過生活方式，暴露于病原體，治療效果或其他遺傳修飾因素的差異來解釋。這種情況被描述為具有不完全的疾病外顯率。當某些人不能表達這種特性并且看起來完全沒有癥狀時，即使他們攜帶等位基因，也可以說Penetrance是不完整的。外顯率估計約為60%。
治療
一旦確診，治療基于個體的臨床狀況，可能包括自身免疫和免疫球蛋白缺乏的標準管理。最近的一項研究治療了一名患有CTLA4模擬物CTLA4-Ig（例如abatacept）的韓國CHAI疾病患者，并且能夠控制免疫活動并改善患者癥狀。定期服用abatacept可改善患者的嚴重貧血和腹瀉（3L /天），并使3年的住院治療結束。
降低免疫活性
CTLA4的相對較高的結合親和力使其成為自身免疫疾病的潛在療法。CTLA4和抗體（CTLA4-Ig）的融合蛋白已用于類風濕性關節(jié)炎的臨床試驗。的融合蛋白CTLA4-Ig的是可商購的作為ORENCIA（阿巴西普）。最近由FDA批準的第二代形式的CTLA4-Ig被稱為belatacept，其基于來自隨機化III期受益（Belatacept評估腎保護和功效作為第一線免疫抑制試驗）研究的有利結果。它被批準用于對Epstein-Barr病毒（EBV）致敏的患者進行腎移植。
增加免疫活性
相反，人們越來越關注阻斷CTLA4的可能治療益處（使用針對CTLA的拮抗性抗體，例如ipilimumab（2011年FDA批準用于黑色素瘤）作為抑制免疫系統(tǒng)對腫瘤的耐受性的手段，從而提供潛在有用的免疫治療策略。癌癥患者。這種療法是第一次批準的免疫檢查點封鎖療法。另一種（尚未批準）是tremelimumab。
互作
已證明CTLA-4與以下因素相互作用：
AP2M1，CD80，CD86，SHP-2，PPP2R5A。
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