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主要組織相容性復合體
具有免疫生理功能的基因群
主要組織相容性復合體( major histocompatibility complex，MHC) 是一組編碼動物主要組織相容性抗原的基因群的統(tǒng)稱。人類的MHC位于人的6號染色體短臂上，小鼠的MHC位于小鼠的17號染色體上。MHC的長度大約為4×10^6bp。人類的MHC也叫做HLA(human leukocyte antigen,HLA)復合體。小鼠的MHC則被稱為H-2基因。由于MHC的多基因特性，依據(jù)其編碼分子的結構、組織分布與功能差異，可分為MHC I類、MHC II類、MHC III類基因，分別編碼MHC I類分子、MHC II類分子、MHC III類分子。人類的MHC產(chǎn)物通常被稱為HLA (human leukocyte antigen，HLA)，即人類白細胞抗原。
MHC的兩個重要特性是其多基因性與高度多態(tài)性，由此造成每一種屬的每一個體都有其特有的一套MHC分子。
發(fā)現(xiàn)MHC
在哺乳動物不同個體間進行皮膚移植時出現(xiàn)的排斥反應，具有記憶性、特異性和可轉移性等免疫反應的基本特征，故從20世紀40年代起就確認移植排斥反應是一種典型的免疫現(xiàn)象。引起排斥反應的抗原稱移植抗原（transplantation antigen）或組織相容性抗原（histocompatibility antigen）。此等抗原存在于細胞表面，無器官特異性，不同個體間其抗原特異性互不相同，但同卵雙生及純系動物不同個體之間，其抗原特異性完全一致。組織相容性抗原包括多種復雜的抗原系統(tǒng)。凡能引起快而強的排斥反應者稱為主要組織相容性抗原系統(tǒng)，引起慢而弱的排斥反應者稱為次要組織相容性抗原系統(tǒng)。若供者、受者雙方的多個次要組織相容性抗原不匹配，同樣會迅速發(fā)生明顯的排斥反應。
現(xiàn)已證明，MHC不僅控制著同種移植排斥反應，更重要的是與機體免疫應答、免疫調(diào)節(jié)及某些病理狀態(tài)的產(chǎn)生均密切相關。因此，MHC的完整概念是指脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制細胞間相互識別、調(diào)節(jié)免疫應答的一組緊密連鎖基因群。
MHC分子
1、MHC分子的種類
不同的MHC編碼的產(chǎn)物功能不同。
主要組織相容性復合體
MHC class Ⅱ（MHC Ⅱ）：只位于抗原提呈細胞（APC)上，如巨噬細胞等。這類提供則是細胞外部的情況，像是組織中有細菌侵入，則巨噬細胞進行吞食后，把細菌碎片利用MHC提示給輔助T細胞，啟動免疫反應。
MHC class Ⅲ (MHC Ⅲ) ：主要編碼補體成分，腫瘤壞死因子（TNF），熱休克蛋白70（HSP70)和21羥化酶基因（CYP21A和CYP21B)。
2、MHC分子的生理意義
MHC抗原最初是作為移植抗原而被發(fā)現(xiàn)的，是引起移植排斥的主要抗原系統(tǒng)。這種抗原不合，即可引起受體的免疫應答，排斥移植的供體組織。70年代后證明MHC分子還具有重要的免疫生理功能。
MHC分子在免疫應答過程中參與抗原識別。70年代R.M.津克納澤爾等在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)殺傷 T細胞在殺傷感染病毒的靶細胞時，只能殺傷同系感染靶細胞，而對不同系的感染靶細胞則無殺傷作用，稱這種現(xiàn)象為遺傳限制性。隨后證明殺傷T細胞與靶細胞的MHC必需一致才有殺傷作用，因此又稱此現(xiàn)象為MHC限制性。
這揭示了MHC在T細胞識別異種抗原中的作用。進一步的研究證明T4的T細胞在識別異種抗原時受MHCⅡ類分子限制，而T8的T細胞識別異種抗原時受MHCⅠ類分子限制。這種限制性的機制是：T細胞通過其抗原識別受體，可同時識別異種抗原決定簇和自己MHC分子形成的新的復合抗原決定簇。
MHC基因
小鼠H-2復合體結構示意圖
HLA復合體基因簡圖
1980年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎頒給了巴努·貝納塞拉夫（Baruj Benacerraf）、吉羅格·D·斯奈爾（George D.Snell）和讓·多塞（Jean Dausset，三人的研究為移植免疫學的確立奠定了基礎。貝納塞拉夫是美國醫(yī)學家和免疫學家, 在研究器官移植排斥現(xiàn)象時, 發(fā)現(xiàn)了MHC（主要組織相容性復合體）中的免疫應答基因（Ir）, 指出免疫現(xiàn)象由此基因所控制, 將免疫學在遺傳學的基礎上推向了高潮。
斯奈爾是美國免疫學家, 他通過對小鼠的組織移植實驗提出: 不同個體間組織的可移植性是由細胞表面的特定抗原決定的, 即組織相容性抗原（也稱H抗原）, 由H基因控制。這種基因存在于某一染色體的有限區(qū)域, 這一區(qū)域被稱為主要組織相容性復合體（MHC）。多塞是法國免疫學家, 他發(fā)現(xiàn)了人類白細胞抗原（HLA）和決定這些抗原的基因HLA基因, 即相當于小鼠的H基因; 還證實人類和其他許多動物都具有MHC。
MHC基因結構特點
例如：小鼠H-2：17號染色體：6號染色體短臂（6P21.31），全長3600-4000kb，224個基因座位（128個功
能基因，96個假基因）。
MHC的多態(tài)性的意義：
1 .擴大種群對抗原肽的提呈范圍，有利于維持種群的生存與延續(xù)。
（HLA產(chǎn)物的多態(tài)性主要表現(xiàn)在抗原結合槽的氨基酸殘基在組成和序列上不同）
2 .不利于器官移植中供體的選擇。
HLA研究
HLA復合體位于第6號染色體短臂上大約4000kb范圍內(nèi)，由一群密切連鎖的基因組成。HLA復合體是迄今已知的人體最復雜的基因體系。從著絲點一側起依次為Ⅱ類基因、Ⅲ類基因和Ⅰ類基因區(qū)域所在。
HLAⅠ類、Ⅱ類分子結構示意圖
現(xiàn)在證明，在Ⅱ類基因區(qū)內(nèi)存在與內(nèi)源性抗原處理和遞呈相關的基因，即LMP和TAP。LMP又稱蛋白酶體相關基因（proteasome-related gene），由LMP2和LMP7兩個基因組成，其編碼產(chǎn)物LMP(low molecular mass polypeptide or large multifunctional protease）與內(nèi)源性抗原的處理有關。TAP為多肽轉運體基因，包括TAP1和TAP2兩個基因，其編碼產(chǎn)物TAP(transporter of antigenic peptides）與抗原肽的轉運有關。HLA復合體Ⅰ類和Ⅱ類區(qū)基因名稱見表5.1。
Ⅲ類基因區(qū)內(nèi)已定位的至少有36個基因，其中與免疫系統(tǒng)有關的基因有C4B、C4A、C2、Bf、腫瘤壞死因子（TNFA、TNFB）和熱休克蛋白70(HSP70），分別編碼C4、C2、B因子、TNF-α、TNF-β和HSP70分子。在C4B兩側，還有與免疫系統(tǒng)無明顯關系的CYP21B和CYP21A兩個基因，編碼21-羥化酶。大多數(shù)Ⅲ類基因產(chǎn)物合成后分泌到體液中去。具體內(nèi)容見有關章節(jié)。HSP70主要在胞漿內(nèi)，與其他蛋白質肽鏈的折疊、轉位有關，亦可見于MΦ細胞和B細胞的內(nèi)體（endosome）和膜表面，其作用為阻止內(nèi)體中抗原的降解，并使之與Ⅱ類分子聯(lián)合。
基因名稱
HLA復合體Ⅰ類和Ⅱ類基因區(qū)內(nèi)的基因名稱
I類基因區(qū) | Ⅱ類基因區(qū) | ||
HLA-A | HLA-DRA | HLA-DQA1 | HLA-DRB |
HLA-B | HLA-DRB1 | HLA-DQB1 | HLA-DRB |
HLA-C | HLA-DRB2 | HLA-DQA2 | HLA-DRB |
HLA-E | HLA-DRB3 | HLA-DQB2 | HLA-DRB |
HLA-F | HLA-DRB4 | HLA-DQB3 |
展開表格
HLA與疾病
研究發(fā)現(xiàn)許多疾病與某些HLA等位基因或HLA單倍型確實呈現(xiàn)明顯的相關性。與HLA抗原相關的疾病有幾個應當注意的特點：病因和病理生理機理未明，以遺傳模式分布但為弱的外顯率；與免疫異常相關；對生殖影響很少或沒有影響。
可用群體和家系研究來證實 HLA復合體內(nèi)標記基因與各種疾病狀態(tài)的相關性。因為群體研究易于進行，所以有關資料多來源于這種研究。具體疾病與某些具體HLA抗原的相關性通過計算相對風險性(RR)來定量，相對風險性可表述為具有疾病相關 HLA抗原的個體與缺乏這種抗原的個體相比發(fā)生該種疾病的機會。RR越高，在病人群體中該抗原的頻率越高。以具有 HLA-B27的強直性脊椎炎病人為例。美國患該病的高加索人種90%具有HLA-B27，美國高加索人種對照者的具有率接近9%。RR=(90×91)÷(10×9)=91。因此，HLA-B27陽性個體發(fā)生該病的風險性是 HLA-B27陰性個體的91倍。因為不同種族之間某種抗原的頻率通常有明顯的不同。所以有必要在同種族中比較病人和對照者。例如，HLA-B27見于48%的患強直性脊椎炎的美國黑人，只見于 2%美國黑人對照者，則RR=45。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)很多疾病與某種抗原相關。 HLA與疾病的相關性可分為統(tǒng)計學上較為肯定的相關性、可能相關性及潛在相關性幾組。具肯定相關性的有：強直性脊椎炎（抗原為B27）、賴特爾氏綜合征(B27)、急性前葡萄膜炎(B27)、青少年風濕性關節(jié)炎(B27)、乳糜瀉(B8)、突眼性甲狀腺腫(B8，DW3)、重癥肌無力(B8，DR3)、皰疹性皮炎(B8)、慢性活動性肝炎(BW6，DR8)、青少年糖尿病(B8，DR3)、多發(fā)性硬化(B7，DR2)。具可能相關性的有：系統(tǒng)性紅斑狼瘡(DR3)、天皰瘡(B13)、自身溶血性貧血(A3)、脊髓灰質炎(A3，B7)、貝赫切特氏病(B5)。具有潛在相關性的有：急性淋巴細胞白血病(A2，B12)、慢性腎小球腎炎(A2)、麻風(B14)、霍奇金氏病(A1，B8)。
參考資料
[1]
與免疫學有關的諾貝爾獎簡介 · 360個人圖書館[引用日期2015-09-19]
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