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HLA（人類白細胞抗原）

次瀏覽 | 更新時間：2023-05-19

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HLA

人類白細胞抗原

HLA(human leukocyte antigen ，人類白細胞抗原)系統(tǒng)是目前所知人體最復(fù)雜的多態(tài)系統(tǒng)。自1958年發(fā)現(xiàn)(Jean Dausset)第一個HLA抗原，到20世紀70年代，HLA便成為免疫遺傳學(xué)、免疫生物學(xué)和生物化學(xué)等學(xué)科的一個重要新興研究領(lǐng)域?，F(xiàn)在，已基本弄清其系統(tǒng)的組成、結(jié)構(gòu)和功能，闡明了其理化性質(zhì)和生物學(xué)作用。這些研究成果不僅具有重要的理論意義，而且具有巨大的生物醫(yī)學(xué)價值。

基本信息

中文名	人類淋巴細胞抗原
外文名	human lymphocyte antigen
符號	HLA
發(fā)現(xiàn)時間	1958年
發(fā)現(xiàn)者	Jean Dausset
本質(zhì)	糖蛋白
類型	多態(tài)系統(tǒng)
所屬學(xué)科	免疫遺傳學(xué)、免疫生物學(xué)

收起

本質(zhì)及結(jié)構(gòu)

HLA是具有高度多態(tài)性的同種異體抗原，其化學(xué)本質(zhì)為一類糖蛋白，由一條α重鏈（被糖基化的）和一條β輕鏈非共價結(jié)合而成。其肽鏈的氨基端向外（約占整個分子的3/4），羧基端穿入細胞質(zhì)，中間疏水部分在胞膜中。HLA按其分布和功能分為Ⅰ類抗原和Ⅱ類抗原。

遺傳控制

HLA是編碼人類主要組織相容性復(fù)合體(MHC）的基因簇。HLA定位于第6染色體短臂上。

HLAⅠ類抗原的特異性取決于α重鏈，由HLA-A、B、C位點編碼；其β輕鏈是β2-微球蛋白，編碼基因在第15染色體。HLAⅡ類抗原受控于HLA-D區(qū)（包含5個亞區(qū)），由其中的A基因和B基因分別為α重鏈和β輕鏈編碼，抗原多態(tài)性取決于β輕鏈。以上各基因（名稱為WHO命名委員會1975年修訂）均系多態(tài)性位點（復(fù)等位），且共顯性。如果把MHC作為一個整體來看待，其多態(tài)性則更為突出。保守地估計，至少存在1300個不同的單體型，相應(yīng)地約有17×10的七次方個基因型。這就是除同卵雙生子以外幾乎無HLA相同者的遺傳基礎(chǔ)，從而HLA可視作個體的“身份證”。

生物學(xué)功能

靶功能

HLAⅠ類抗原分布于所有有核細胞。其抗原特異性在于肽鏈抗原決定簇的特定氨基酸順序。這些抗原可被外來物質(zhì)例如某種病毒或化學(xué)物質(zhì)加以改變，當這些基因產(chǎn)物被改變之后，便成為自身免疫原，成為免疫排除的靶子?？梢姡泄δ艿膶嵸|(zhì)在于“識別自我”，以保證機體的完整性。因此，分布于所有細胞及其多態(tài)性這一特點十分重要。

識別功能

HLA的識別功能實指在免疫反應(yīng)中特有的協(xié)同作用?？贵w在B細胞生成，但在多數(shù)情況下，需要巨噬細胞和T淋巴細胞參與。其過程是：抗原經(jīng)巨噬細胞處理后，抗原信息傳遞給T輔助細胞，后者再將信息傳給B細胞，使B細胞進而分化生成專一抗體。在這個過程中，T輔助細胞不僅識別致敏巨噬細胞上的抗原，同時也要識別巨噬細胞是否與其本身的Ⅱ類抗原相一致。就是說，只有巨噬細胞的單體型和T輔助細胞的單體型相一致時，T輔助細胞才被激活，從而使免疫反應(yīng)在嚴密的遺傳控制下進行。

處理與加工

HLA-I類分子：內(nèi)源性抗原的遞呈分子

HLA-Ⅱ類分子：外源性抗原的遞呈分子

調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答

*形成MHC-抗原肽-TCR復(fù)合物，啟動免疫應(yīng)答

*在TCR特異性識別APC所提呈的抗原肽過程中，必須同時識別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的MHC分*子，才能產(chǎn)生T細胞激活的信號

*MHC限制性：免疫細胞間相互作用時，除細胞受體識別相應(yīng)抗原決定簇外，細胞間還必須識別相應(yīng)的MHC分子

* MHC分子是T細胞活化的協(xié)同刺激分子：CD4----MHCⅡ、CD8----MHCI

*調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答強弱

醫(yī)學(xué)價值

與器官移植

HLA的研究原先是在器官移植研究推動下開展起來的。

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故此，HLA又稱移植抗原。臨床實踐表明，同種異體移植(除同卵雙生子外）的排斥應(yīng)是成功率的最大障礙。在遺傳學(xué)中，MHC是作為一個單位孟德爾式傳遞的。因此，同胞之間可有HLA相同、半相同和不同3種情況。實踐證明，HLA相同的同胞供者的腎移植，90%以上效果良好；單體型不同的供者，效果明顯下降；兩單型皆不同者則很少存活。HLA本質(zhì)和功能的揭示，為移植配型提供了重要的理論依據(jù)?？梢哉f，器官移植是當代醫(yī)學(xué)一項重要成就。

作為某些疾病的遺傳標志

1972年Russel第一個報告銀屑?。ㄅＦぐ_）患者攜帶HLA-B13或HLA-B17。此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)大量其它疾病與特定的HLA相關(guān)，其中，HLA-B27抗原見于大約90%的強直性脊椎炎病人，以至使HLA分型具有了診斷價值，甚至，能較早地證實疾病亞型之間的臨床區(qū)別，例如，尋常銀屑病與HLA相關(guān)，而膿皰性銀屑病則不然；青少年性胰島素依賴型糖尿病與HLA-B8、HLA-Bw15和HLA-B18相關(guān)，而晚期發(fā)作型糖尿病并無這種相關(guān)。因此，特定類型的HLA便成為某些疾病的遺傳標志。例如，常染色體隱性遺傳的腎上腺皮質(zhì)增生癥是由于21-羥化酶缺乏。應(yīng)用HLA抗原多態(tài)性作群體關(guān)聯(lián)分析和家系連鎖分析，發(fā)現(xiàn)有兩個羥化酶位點（21-OHA和21-OHB）與HLA-B、DR緊密連鎖。依此，可用HLA作出產(chǎn)前診斷。在優(yōu)生學(xué)中，可以根據(jù)現(xiàn)有資料，對某些疾病推算出孩子患病的相對風(fēng)險率。另一方面，關(guān)于HLA與長壽的關(guān)系，亦形成一個研究熱點。

與法醫(yī)

HLA因其高度多態(tài)性而成為最能代表個體特異性并伴隨個體終身的穩(wěn)定的遺傳標志，在無關(guān)個體之間HLA型別完全相同的幾率級低。法醫(yī)學(xué)通過HLA基因型或表型檢測進行個體識別以“驗明正身”，同時因其單倍型遺傳特征，也是親子鑒定的重要手段。

HLA 高分辨型技術(shù)

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，像白血病、地中海貧血等能用最新的基因技術(shù)進行分型檢測，再尋找合適的供體進行移植治療。目前通過HLA高分辨分型的外周血干細胞移植技術(shù)能大大提高配型效果，使患者的康復(fù)更快，更有保證。

骨髓與器官移植是治療白血病、癌癥等人類重大疾病的有效手段，而在移植過程中人類白細胞抗原（HLA），是決定移植排斥反應(yīng)高低的重要因素。在進行骨髓和其它器官移植時，供者和受者之間人類白細胞抗原（HLA）相容程度越高，排斥反應(yīng)的發(fā)生率就越低，移植成功率和移植器官長期存活率就越高；反之，就越容易發(fā)生排斥反應(yīng)。雖然直系親屬間HLA完全匹配的概率較高，但是由于中國白血病患者多為獨生子女，在骨髓庫中尋找與患者HLA完全匹配的志愿者，成為發(fā)現(xiàn)供者的主要途徑。

目前中國骨髓庫中的HLA分型數(shù)據(jù)多數(shù)是低分辨的，并不能確保供者和患者的HLA真正匹配，患者往往需要和多個低分辨匹配的志愿者進行高分辨復(fù)核才能找到真正合適的供者。有的患者與數(shù)十個低分辨匹配的志愿者進行復(fù)核后，發(fā)現(xiàn)他們均不是合適的供者，甚至有的患者只能在HLA部分匹配的情況下就進行骨髓移植，導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)嚴重的排斥反應(yīng)，需要服用大量藥物來維持生命。此外，高分辨率配型費用昂貴，如果捐髓者本人是中華骨髓庫的注冊志愿者，捐者和患者一次高配的費用是7200元（每人3600元），如果捐者不是注冊志愿者，費用則是10000元（每人5000元），如此高的檢測費用患者通常難以承受。因此，必須盡快實現(xiàn)“高分入庫”，從根本上降低檢測費用，提高HLA配型效率。

為改變目前落后的HLA匹配手段，通過高分辨分型的外周血干細胞移植技術(shù)能大大提高配型效果，使患者的康復(fù)更快，更有保證。該方法應(yīng)用新一代的測序技術(shù)，只需通過一次實驗就能夠讀取數(shù)千份樣本的HLA序列數(shù)據(jù)，并一次性達到HLA分型的最高分辨率，同時還可發(fā)現(xiàn)新的等位基因。在檢測通量、數(shù)據(jù)質(zhì)量、成本控制等方面都有質(zhì)的飛躍。應(yīng)用這種新技術(shù)進行高分辨配型，成本不到傳統(tǒng)技術(shù)的一半，但真正做到了“低分價格，高分數(shù)據(jù)”，能避免多次配型給患者造成的額外經(jīng)濟負擔(dān)，也為治療爭取寶貴的時間。

最新HLA高分辨分型技術(shù)，使建立高分辨HLA數(shù)據(jù)庫成為可能，不僅有利于快速準確地找到合適供者，大大地提高骨髓庫的使用率，使其更好的服務(wù)于患者，而且可以為HLA的科學(xué)研究與技術(shù)創(chuàng)新提供基礎(chǔ)性的數(shù)據(jù)支持。

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