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基本信息
| 中文名 | 蛋白質(zhì)折疊 |
| 基本單位 | 氨基酸 |
| 理論模型 | 框架模型、疏水塌縮模型等 |
| 特點(diǎn) | 親水性、疏水性、帶正電 |
生物簡介
蛋白質(zhì)折疊
蛋白質(zhì)折疊的研究，比較狹義的定義就是研究蛋白質(zhì)特定三維空間結(jié)構(gòu)形成的規(guī)律、穩(wěn)定性和與其生物活性的關(guān)系。在概念上有熱力學(xué)的問題和動(dòng)力學(xué)的問題；蛋白質(zhì)在體外折疊和在細(xì)胞內(nèi)折疊的問題；有理論研究和實(shí)驗(yàn)研究的問題。這里最根本的科學(xué)問題就是多肽鏈的一級(jí)結(jié)構(gòu)到底如何決定它的空間結(jié)構(gòu)？既然前者決定后者，一級(jí)結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)之間肯定存在某種確定的關(guān)系，這是否也像核苷酸通過“三聯(lián)密碼”決定氨基酸順序那樣有一套密碼呢？有人把這設(shè)想的一級(jí)結(jié)構(gòu)決定空間結(jié)構(gòu)的密碼叫作“第二遺傳密碼”。
蛋白質(zhì)
蛋白質(zhì)是一種復(fù)雜的有機(jī)化合物，舊稱“朊（ruǎn)”。氨基酸是組成蛋白質(zhì)的基本單位，氨基酸通過脫水縮合連成肽鏈。蛋白質(zhì)是由一條或多條多肽鏈組成的生物大分子，每一條多肽鏈有二十至數(shù)百個(gè)氨基酸殘基（-R）不等；各種氨基酸殘基按一定的順序排列。蛋白質(zhì)的氨基酸序列是由對(duì)應(yīng)基因所編碼。除了遺傳密碼所編碼的20種基本氨基酸，在蛋白質(zhì)中，某些氨基酸殘基還可以被翻譯后修飾而發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化，從而對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行激活或調(diào)控。多個(gè)蛋白質(zhì)可以一起，往往是通過結(jié)合在一起形成穩(wěn)定的蛋白質(zhì)復(fù)合物，折疊或螺旋構(gòu)成一定的空間結(jié)構(gòu)，從而發(fā)揮某一特定功能。合成多肽的細(xì)胞器是細(xì)胞質(zhì)中糙面型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的核糖體。蛋白質(zhì)的不同在于其氨基酸的種類，數(shù)目，排列順序和肽鏈空間結(jié)構(gòu)的不同。
蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)
蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)決定了它的功能。
二級(jí)結(jié)構(gòu)：蛋白質(zhì)分子局區(qū)域內(nèi)，多肽鏈沿一定方向盤繞和折疊的方式。
三級(jí)結(jié)構(gòu)：蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上借助各種次級(jí)鍵卷曲折疊成特定的球狀分子結(jié)構(gòu)的空間構(gòu)象。四級(jí)結(jié)構(gòu)：多亞基蛋白質(zhì)分子中各個(gè)具有三級(jí)結(jié)構(gòu)的多肽鏈，以適當(dāng)?shù)姆绞骄酆纤纬傻牡鞍踪|(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。
連接方法：用約20種氨基酸作原料，在細(xì)胞質(zhì)中的核糖體上，將氨基酸分子互相連接成肽鏈。一個(gè)氨基酸分子的氨基，脫去一分子水而連接起來，這種結(jié)合方式叫做脫水縮合。通過縮合反應(yīng)，在羧基和氨基之間形成的連接兩個(gè)氨基酸分子的那個(gè)鍵叫做肽鍵。由肽鍵連接形成的化合物稱為肽。
蛋白質(zhì)折疊
蛋白質(zhì)折疊
根據(jù)克里斯琴·B·安芬森（1972年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主）的研究，蛋白質(zhì)可由加熱或置于某些化學(xué)環(huán)境而變性，三級(jí)結(jié)構(gòu)解體；而當(dāng)環(huán)境回復(fù)到原本的狀態(tài)時(shí)，蛋白質(zhì)可于不到一秒的時(shí)間折疊至原先的立體結(jié)構(gòu)，不論試驗(yàn)幾次，蛋白質(zhì)都僅此一種立體結(jié)構(gòu)，于是Anfinsen提出一個(gè)結(jié)論：蛋白質(zhì)分子的一級(jí)結(jié)構(gòu)決定其立體結(jié)構(gòu)。
安芬森的研究結(jié)果非常重要，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)的功能取決于其立體結(jié)構(gòu)，而目前根據(jù)已知某基因序列可翻譯獲得對(duì)應(yīng)蛋白質(zhì)的氨基酸序列，既蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)；如果從蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)就能知道立體結(jié)構(gòu)，那么即可直接從基因推測其編碼蛋白質(zhì)所對(duì)應(yīng)的生物學(xué)功能。雖然蛋白質(zhì)可在短時(shí)間中從一級(jí)結(jié)構(gòu)折疊至立體結(jié)構(gòu)，研究者卻無法在短時(shí)間中從氨基酸序列計(jì)算出蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，甚至無法得到準(zhǔn)確的三維結(jié)構(gòu)。因此，研究蛋白質(zhì)折疊的過程，可以說是破譯“第二遺傳密碼”——折疊密碼（foldingcode）的過程。
目前蛋白質(zhì)的再折疊依然遵從先使用胍或脲變性，然后逐漸降低降低胍或者脲的濃度，也就是逐漸降低對(duì)蛋白質(zhì)天然“回縮”能力的干擾。使其自然回到天然的最低能量狀態(tài)。只是這個(gè)過程無法很好的控制肽鏈與肽鏈之間和肽鏈內(nèi)部形成錯(cuò)誤折疊的干擾。
在生物體內(nèi)，生物信息的流動(dòng)可以分為兩個(gè)部分：第一部分是存儲(chǔ)于DNA序列中的遺傳信息通過轉(zhuǎn)錄和翻譯傳入蛋白質(zhì)的一級(jí)序列中，這是一維信息之間的傳遞，三聯(lián)子密碼介導(dǎo)了這一傳遞過程；第二部分是肽鏈經(jīng)過疏水塌縮、空間盤曲、側(cè)鏈聚集等折疊過程形成蛋白質(zhì)的天然構(gòu)象，同時(shí)獲得生物活性，從而將生命信息表達(dá)出來；而蛋白質(zhì)作為生命信息的表達(dá)載體，它折疊所形成的特定空間結(jié)構(gòu)是其具有生物學(xué)功能的基礎(chǔ)，也就是說，這個(gè)一維信息向三維信息的轉(zhuǎn)化過程是表現(xiàn)生命活力所必需的。
結(jié)構(gòu)決定功能，僅僅知道基因組序列并不能使我們充分了解蛋白質(zhì)的功能，更無法知道它是如何工作的。蛋白質(zhì)可憑借相互作用在細(xì)胞環(huán)境(特定的酸堿度、溫度等)下自己組裝自己，這種自我組裝的過程被稱為蛋白質(zhì)折疊。
蛋白質(zhì)折疊問題被列為“21世紀(jì)的生物物理學(xué)”的重要課題，它是分子生物學(xué)中心法則尚未解決的一個(gè)重大生物學(xué)問題。從一級(jí)序列預(yù)測蛋白質(zhì)分子的三級(jí)結(jié)構(gòu)并進(jìn)一步預(yù)測其功能，是極富挑戰(zhàn)性的工作。
自從20世紀(jì)60年代，Anfinsen基于還原變性的牛胰RNase在不需其他任何物質(zhì)幫助下，僅通過去除變性劑和還原劑就使其恢復(fù)天然結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，提出了“多肽鏈的氨基酸序列包含了形成其熱力學(xué)上穩(wěn)定的天然構(gòu)象所必需的全部信息”的“自組裝學(xué)說”以來，隨著對(duì)蛋白質(zhì)折疊研究的廣泛開展，人們對(duì)蛋白質(zhì)折疊理論有了進(jìn)一步的補(bǔ)充和擴(kuò)展。Anfinsen的“自組裝熱力學(xué)假說”得到了許多體外實(shí)驗(yàn)的證明，的確有許多蛋白在體外可進(jìn)行可逆的變性和復(fù)性，尤其是一些小分子量的蛋白，但是并非所有的蛋白都如此。而且由于特殊的環(huán)境因素，體內(nèi)蛋白質(zhì)的折疊遠(yuǎn)非如此。
體內(nèi)蛋白質(zhì)的折疊往往需要有其他輔助因子的參與，并伴隨有ATP的水解。因此，Ellis于1987年提出了蛋白質(zhì)折疊的“輔助性組裝學(xué)說”。這表明蛋白質(zhì)的折疊不僅僅是一個(gè)熱力學(xué)的過程，顯然也受到動(dòng)力學(xué)的控制。有的學(xué)者基于有些相似氨基酸序列的蛋白質(zhì)具有不同的折疊結(jié)構(gòu)，而另外一些不同氨基酸序列的蛋白質(zhì)在結(jié)構(gòu)上卻相似的現(xiàn)象，提出了mRNA二級(jí)結(jié)構(gòu)可能作為一種遺傳密碼從而影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的假說。但目前為止，該假說尚沒有任何實(shí)驗(yàn)證據(jù)，只有一些純數(shù)學(xué)論證。那么，蛋白質(zhì)的氨基酸序列究竟是如何確定其空間構(gòu)象的呢？圍繞這一問題科研人員已進(jìn)行了大量出色的工作，但迄今為止我們對(duì)蛋白質(zhì)的折疊機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍是不完整的，甚至有些方面還存在著錯(cuò)誤的觀點(diǎn)。
蛋白質(zhì)折疊病
蛋白質(zhì)折疊
研究蛋白質(zhì)的折疊，是生命科學(xué)領(lǐng)域的前沿課題之一。蛋白質(zhì)是一種生物大分子，基本上是由20種氨基酸以肽鍵連接成肽鏈。肽鏈在空間卷曲折疊成為特定的三維空間結(jié)構(gòu)，包括二級(jí)結(jié)構(gòu)和三級(jí)結(jié)構(gòu)二個(gè)主要層次。有的蛋白質(zhì)由多條肽鏈組成，每條肽鏈稱為亞基，亞基之間又有特定的空間關(guān)系，稱為蛋白質(zhì)的四級(jí)結(jié)構(gòu)。所以蛋白質(zhì)分子有非常特定的復(fù)雜的空間結(jié)構(gòu)。
通過“蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測”破譯“第二遺傳密碼”，是蛋白質(zhì)研究最后幾個(gè)尚未揭示的奧秘之一。天津大學(xué)和中國科學(xué)院生物物理所的科學(xué)家已經(jīng)做出了優(yōu)秀的研究成果。他們預(yù)測，蛋白質(zhì)的種類雖然成千上萬，但它們的折疊類型卻只有有限的650種左右。我國科學(xué)家在分子伴侶和折疊酶方面有特色的研究成果，也已經(jīng)贏得了國際同行的注意。
外界環(huán)境的變化可以導(dǎo)致蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)的破壞和生物活性的喪失，但卻并不破壞它的一級(jí)結(jié)構(gòu)（氨基酸序列），這稱為蛋白質(zhì)的變性。變性的蛋白質(zhì)往往成為一條伸展的肽鏈，在一定的條件下可以重新折疊成原有的空間結(jié)構(gòu)并恢復(fù)原有的活性。對(duì)蛋白質(zhì)變性作用的認(rèn)識(shí)是我國科學(xué)家吳憲在三十年代首先提出的。
相關(guān)概念
分子生物學(xué)的中心法則
DNA）分子的三維空間結(jié)構(gòu)，闡明了生物遺傳的分子基礎(chǔ)，揭示了這個(gè)最主要的生命活動(dòng)的本質(zhì)，從而開創(chuàng)了在分子水平上認(rèn)識(shí)生命現(xiàn)象的新學(xué)科———分子生物學(xué)。分子生物學(xué)的出現(xiàn)是經(jīng)典生物學(xué)轉(zhuǎn)變成近代生物學(xué)的里程碑。
盡管自然界的生物物種千千萬萬，生命現(xiàn)象繁雜紛飛，在分子水平研究生命，使我們認(rèn)識(shí)到各種生命現(xiàn)象的基本原理卻是高度一致的！從最簡單的單細(xì)胞生物到最高等的人類，它們最基本最重要的組成物質(zhì)都是蛋白質(zhì)和核酸。核酸是生物體遺傳信息的攜帶者，所有生物體能世代相傳，就是依靠核酸分子可以精確復(fù)制的性質(zhì)。蛋白質(zhì)則是生命活動(dòng)的主要承擔(dān)者。所有的生命活動(dòng)，呼吸、運(yùn)動(dòng)、消化……甚至感知、思維和學(xué)習(xí)，無一例外是依靠蛋白質(zhì)來完成的。
蛋白質(zhì)是一種生物大分子，基本上是由20種氨基酸以肽鍵連接成肽鏈。肽鍵連接成肽鏈稱為蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)。不同蛋白質(zhì)其肽鏈的長度不同，肽鏈中不同氨基酸的組成和排列順序也各不相同。肽鏈在空間卷曲折疊成為特定的三維空間結(jié)構(gòu)，包括二級(jí)結(jié)構(gòu)和三級(jí)結(jié)構(gòu)二個(gè)主要層次。有的蛋白質(zhì)由多條肽鏈組成，每條肽鏈稱為亞基，亞基之間又有特定的空間關(guān)系，稱為蛋白質(zhì)的四級(jí)結(jié)構(gòu)。所以蛋白質(zhì)分子有非常特定的復(fù)雜的空間結(jié)構(gòu)。每一種蛋白質(zhì)分子都有自己特有的氨基酸的組成和排列順序，由這種氨基酸排列順序決定它的特定的空間結(jié)構(gòu)，這就是榮獲諾貝爾獎(jiǎng)的著名的Anfinsen原理。蛋白質(zhì)分子只有處于它自己特定的三維空間結(jié)構(gòu)情況下，才能獲得它特定的生物活性；三維空間結(jié)構(gòu)稍有破壞，就很可能會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)生物活性的降低甚至喪失。
二十世紀(jì)生物學(xué)領(lǐng)域最重要的成就之一，是繼DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)總結(jié)出分子生物學(xué)的中心法則，揭示生命遺傳信息傳遞的方向和途徑。近半個(gè)世紀(jì)以來對(duì)闡明中心法則有關(guān)問題有杰出貢獻(xiàn)而獲得諾貝爾獎(jiǎng)的學(xué)者先后多達(dá)34位。分子生物學(xué)的中心法則簡單表達(dá)如下：
分子生物學(xué)的中心法則中，DNA和核糖核酸（RNA）的復(fù)制、DNA轉(zhuǎn)錄成RNA、RNA逆轉(zhuǎn)錄成DNA以及以信使RNA為模板翻譯成多肽鏈的過程和機(jī)制基本上已經(jīng)闡明。但從多肽鏈折疊成蛋白質(zhì)的過程，即所謂“新生肽的折疊”問題，是中心法則至今留下的空白，又是從“遺傳信息”到“生物功能”的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，有待我們在21世紀(jì)去解決。
蛋白質(zhì)折疊與“折疊病”
大家都知道的瘋牛病，它是由一種稱為Prion的蛋白質(zhì)的感染引起的，這種蛋白質(zhì)也可以感染人而引起神經(jīng)系統(tǒng)疾病。在正常機(jī)體中，Prion是正常神經(jīng)活動(dòng)所需要的蛋白質(zhì)，而致病Prion與正常Prion的一級(jí)結(jié)構(gòu)完全相同，只是空間結(jié)構(gòu)不同。這一疾病的研究涉及到許多生物學(xué)的基本問題。一級(jí)結(jié)構(gòu)完全相同的蛋白質(zhì)為什么會(huì)有不同的空間結(jié)構(gòu)，這與Anfinsen原理是否矛盾？顯然這里有蛋白質(zhì)的能量和穩(wěn)定性問題。
從來認(rèn)為蛋白結(jié)構(gòu)的變化來自于序列的變化，而序列的變化來自于基因的變化，生命信息從核酸傳遞到蛋白。而致病Prion的信息已被諾貝爾獎(jiǎng)獲得者普魯辛納證明不是來自基因的變化，致病蛋白Prion導(dǎo)致正常蛋白Prion轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏〉恼郫B狀態(tài)是通過蛋白分子間的作用而感染！這種相互作用的本質(zhì)和機(jī)制是什么？僅僅改變了折疊狀態(tài)的分子又如何導(dǎo)致嚴(yán)重的疾??？這些問題都不能用傳統(tǒng)的概念給予滿意的解釋，因此在科學(xué)界引起激烈的爭論，有關(guān)研究的強(qiáng)度和競爭性也隨之大大增強(qiáng)。
由于蛋白質(zhì)折疊異常而造成分子聚集甚至沉淀或不能正常轉(zhuǎn)運(yùn)到位所引起的疾病還有老年性癡呆癥、囊性纖維病變、家族性高膽固醇癥、家族性淀粉樣蛋白癥、某些腫瘤、白內(nèi)障等等。由于分子伴侶在蛋白質(zhì)折疊中至關(guān)重要的作用，分子伴侶本身的突變顯然會(huì)引起蛋白質(zhì)折疊異常而引起折疊病。隨著蛋白質(zhì)折疊研究的深入，人們會(huì)發(fā)現(xiàn)更多疾病的真正病因和更針對(duì)性的治療方法，設(shè)計(jì)更有效的藥物?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)有些小分子可以穿越細(xì)胞作為配體與突變蛋白結(jié)合，從而使原已失去作戰(zhàn)能力的突變蛋白逃逸“蛋白質(zhì)質(zhì)量控制系統(tǒng)”而“帶傷作戰(zhàn)”。這種小分子被稱為“藥物分子伴侶”，有希望成為治療“折疊病”的新藥。
新生肽的折疊問題或蛋白質(zhì)折疊問題不僅具有重大的科學(xué)意義，除了上面提到的在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用價(jià)值外，在生物工程上具有極大的應(yīng)用價(jià)值?；蚬こ毯偷鞍坠こ桃呀?jīng)逐漸發(fā)展成為產(chǎn)值以數(shù)十億美元計(jì)的大產(chǎn)業(yè)，進(jìn)入21世紀(jì)后，還將會(huì)有更大的發(fā)展。但是當(dāng)前經(jīng)常遇到的困難，是在簡單的微生物細(xì)胞內(nèi)引入異體DNA后所合成的多肽鏈往往不能正確折疊成為有生物活性的蛋白質(zhì)而形成不溶解的包含體或被降解。這一“瓶頸”問題的徹底解決有待于對(duì)新生肽鏈折疊更多的認(rèn)識(shí)。
折疊密碼研究的意義
如果說“三聯(lián)密碼”已被破譯而實(shí)際上已成為明碼，那么破譯“第二遺傳密碼”正是“蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測”從理論上最直接地去解決蛋白質(zhì)的折疊問題，這是蛋白質(zhì)研究最后幾個(gè)尚未揭示的奧秘之一。“蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測”屬于理論方面的熱力學(xué)問題。就是根據(jù)測得的蛋白質(zhì)的一級(jí)序列預(yù)測由Anfinsen原理決定的特定的空間結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)氨基酸序列，特別是編碼蛋白質(zhì)的核苷酸序列的測定現(xiàn)在幾乎已經(jīng)成為常規(guī)技術(shù)，從互補(bǔ)DNA（cDNA）序列可以根據(jù)“三聯(lián)密碼”推定氨基酸序列，這些在上一世紀(jì)獲得重大突破的分子生物學(xué)技術(shù)，大大加速了蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)的測定。目前蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中已經(jīng)存有大約17萬個(gè)蛋白的一級(jí)結(jié)構(gòu)，但是測定了空間結(jié)構(gòu)的蛋白大約只有1．2萬個(gè)，這中間有許多是很相似的同源蛋白，而真正不同的蛋白只有1000多個(gè)。隨著人類基因組計(jì)劃的勝利完成，解讀了人類DNA的全序列，蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)增長必定會(huì)出現(xiàn)爆炸的態(tài)勢，而空間結(jié)構(gòu)測定的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后，因此二者之間還會(huì)形成更大的距離，這就更需要進(jìn)行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測。
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這家伙太懶了，什么都沒寫！
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