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阿魏酸
桂皮酸的衍生物之一
基本信息
| 中文名 | 阿魏酸 |
| 別名 | 3-甲氧基-4-羥基肉桂酸 |
| 外觀 | 淡黃色結(jié)晶粉末 |
| 分子量 | 194.19 |
| 化學(xué)式 | C10H10O4 |
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簡(jiǎn)介
阿魏酸（Fumalicacid），傘形科植物阿魏FerulaassafoetidaL.、川芎LigusticumchuanxiongHort.根莖，石松科植物卷柏狀石松LycopodiumselagoL.全草，木賊科植物木賊EquisetumhiemaleL.全草，毛茛科植物升麻CimicifugafoetidaL.根莖，禾木科植物稻OryzasativaL.種皮，百合科植物洋蔥AlliumcepaL.根、球莖、葉,十字花科植物萊菔RaphanussativusL.根，紫葳科植物梓樹(shù)catalpaovataG.Don樹(shù)皮，菊
科植物白花春黃菊AnthemisnobilisL.花，紫茉莉科植物光葉子花樣bougainvilleaglabraChoisy根。
植物來(lái)源
理化性質(zhì)
性質(zhì)
順式：黃色油狀物。反式：斜方針狀結(jié)晶(水)，熔點(diǎn)174°。溶于熱水、乙醇及醋酸乙酯，尚易溶于乙醚，微溶于石油醚及苯。13CNMR((CD3)2CO-D2O):127.7(C-1),110.5(C-2),147.1(C-3)，146.4(C-4)，115.3(C-5)，121.9(C-6)，141.3(C-7)，121.1(C-8)，175.8(C-9)，55.6(C-10)。
藥化作用
阿魏酸
阿魏酸有鎮(zhèn)靜作用。2.對(duì)心血管系統(tǒng)的作用
阿魏酸能增加冠脈血流量，保護(hù)缺血心肌，由于對(duì)α受體有阻斷作用，因而能抑制主動(dòng)脈平滑肌收縮，對(duì)抗甲氯胺、苯腎上腺素β腎上腺素等的升壓作用。阿魏酸鈉有利于改善心肌對(duì)氧的供需失衡。還具有抗血小板聚集作用。大鼠口服阿魏酸鈉600mg/kg后2h，以膠原誘導(dǎo)的血小板聚集性及血小板TXA樣物質(zhì)的活性均受顯著抑制，抑制率分別為46%及47%,對(duì)動(dòng)脈壁PgI2活性則無(wú)明顯影響，阿魏酸鈉體外給藥有拮抗血小板TXA2樣物質(zhì)活性和增強(qiáng)·PgI2活性的作用?？梢?jiàn)阿魏酸鈉通過(guò)多種途徑影響TXA2/PgI2平衡。阿魏酸鈉抗血小板作用的機(jī)理與環(huán)氧化酶抑制劑阿斯匹林不盡相同，兩者對(duì)血栓素A2和動(dòng)脈壁前列環(huán)素增物質(zhì)的作用各有特點(diǎn)。用大鼠做實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明阿魏酸鈉與小劑量阿斯匹林聯(lián)用可增強(qiáng)抗血小板作用。血小板聚集和釋放反應(yīng)與血小板通過(guò)花生四烯酸(AA)代謝產(chǎn)生前列腺素的內(nèi)過(guò)氧化物Pgg2、PgH2和血栓素A2(TXA2)有關(guān)。TXA2可直接轉(zhuǎn)化成TXB2,PgH2不僅合成TXA2,也部分轉(zhuǎn)化成丙二醛(MDA)。MDA的生成量可以反映TXA2生成。比色法和熒光法測(cè)定血小板聚集時(shí)MDA含量。結(jié)果表明阿魏酸鈉抑制血小板聚集和釋放反應(yīng)作用可能與抑制血小板前列腺素代謝，即抑制TXA2生成有關(guān)。
利用放射薄層方法測(cè)定兔血小板花生四烯酸代謝產(chǎn)物TXB2、PgE2和PgF2a。用放射免疫法測(cè)定免血小板TXB2及主動(dòng)脈6-Keto-PgF1a。阿魏酸鈉(SF,0.1mmol/L～3.2mmol/L)抑制14C-花生四烯酸轉(zhuǎn)化為T(mén)XB2，呈劑量效應(yīng)關(guān)系，IC50為0.762mmol/L。SF在較高濃度時(shí)亦抑制PgE2、PgE2a的生成。用放免法觀察到，SF對(duì)血小板TXB2和動(dòng)脈壁6-Keto-PgFla的生成均有抑制作用，對(duì)TXB2的作用較強(qiáng)。結(jié)果提示，SF可抑制兔血小板和動(dòng)脈壁環(huán)氧酶活性。阿魏酸鈉抑制(OH)誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，對(duì)保護(hù)生物膜的結(jié)構(gòu)與功能是有益的。阿魏酸氨基醇酯類(lèi)化合物對(duì)ADP誘發(fā)的血小板凝聚有體外抗凝作用，此作用比阿魏酸強(qiáng)。
實(shí)驗(yàn)犬14只隨機(jī)分為用藥組(甲組)和對(duì)照組(乙組)，開(kāi)胸后分別結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前降支第3、第2和第1分枝，最后結(jié)扎其主干。甲組于缺血前10min靜注阿魏酸鈉，乙組注生理鹽水，兩組均用利多卡因控制室性心律失常。結(jié)果乙組缺血后±dp/dt-max(左室壓力上升速度及下降速度的最大峰值)明顯下降，t值增大，再灌注90min后各指標(biāo)無(wú)恢復(fù)，用組缺血后各指標(biāo)變化很明顯，但血流再通后較快恢復(fù)，接近缺血前水平(P>0/05)。再灌注90min時(shí)與乙組同一時(shí)間數(shù)值相比差異有非常顯著意義(P<0.01)。乙組壞死心肌占左心室29%，甲組僅占12%(P<0.01=。證實(shí)阿魏酸鈉有明顯抗缺血心肌再灌注損傷作用。用普通玻璃微電極細(xì)胞內(nèi)記錄觀察阿魏酸鈉對(duì)豚鼠心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位、有效不應(yīng)期的影響，3種濃度的阿魏酸鈉溶液(0.1mg/ml,0.2mg/ml,0.4mg/ml)分別灌流30min，動(dòng)作電位幅值和復(fù)極20%時(shí)程無(wú)明顯改變，但復(fù)極90%處動(dòng)作電位時(shí)程與有效不應(yīng)期延長(zhǎng)。濃度在0.1mg/ml和0.2mg/ml時(shí)，藥物可延長(zhǎng)復(fù)極50%處的動(dòng)作電位時(shí)程。
3.對(duì)淋巴細(xì)胞的影響
阿魏酸可輕微活化小鼠脾淋巴細(xì)胞，促進(jìn)腺淋巴細(xì)胞的增殖，可明顯促進(jìn)ConA誘導(dǎo)的小鼠脾淋巴細(xì)胞的DNA和蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)DNA合成的最適濃度分別為500mg/ml,120ng/ml。DNA合成高峰在48h;對(duì)IL-2的產(chǎn)生也有明顯增強(qiáng)作用。
4.其他作用
阿魏酸具有一定的抗早孕作用。
多種方法證實(shí)，阿魏酸是一種抗氧化劑，其苯環(huán)上的羥基是抗氧化的活性基團(tuán)，也可以消除自由基，抑制氧化反應(yīng)和自由基反應(yīng)，以及與生物膜磷脂結(jié)合，保護(hù)膜脂質(zhì)等拮抗自由基對(duì)組織的損害，產(chǎn)生抗動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng)。阿魏酸70mg/kg,140mg/kgip抑制大鼠同種被動(dòng)皮膚過(guò)敏反應(yīng)、大鼠肥大細(xì)胞顆粒及主動(dòng)被動(dòng)Arthus反應(yīng);140mg/kg抑制大鼠反向皮膚過(guò)敏反應(yīng)、豚鼠Forssmarv皮膚血管炎：100mg/kg,200mg/kg抑制小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)：200mg/kg,400mg/kgig提高小鼠單核巨噬細(xì)胞的吞噬功能。表明阿魏酸對(duì)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)均有抑制作用。
阿魏酸能抑制蓖麻油引起小鼠腹瀉但不影響番瀉葉引起的小鼠腹瀉。80mg/kg阿魏酸抑制小鼠胃腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)。認(rèn)為抗炎作用可能是抗腹瀉主要機(jī)理，還具有抑制胃腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)有關(guān)。
阿魏酸具有抗炎作用。阿魏酸對(duì)二甲苯所致的小鼠耳殼腫脹和醋酸引起的小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增高以及組織胺引起的大鼠皮膚毛細(xì)血管通透性升高，對(duì)角叉菜膠、蛋清和甲醛所致的大鼠足跖腫脹均有明顯的抑制作用，摘除雙側(cè)腎上腺后其抗炎作用仍然存在。阿魏酸顯著抑制大鼠棉球肉芽組織增生，降低炎性組織中PgE2的釋放量，還能抑制角叉菜膠所致炎性滲出，但不減少滲出液中白細(xì)胞數(shù)量。此外，阿魏酸亦可降低補(bǔ)體旁路的溶血活性。
阿魏酸對(duì)平滑肌有抗痙作用。阿魏酸能增加腎血流量，具有腎髓質(zhì)擴(kuò)血管性前列腺素樣作用。
藥理作用
有抑制血小板聚集和↑3H-5HT從血小板中釋放的作用。0.4～0.6mg/ml能抑制ADP和膠原誘導(dǎo)的大鼠血小板聚集。其鈉鹽0.2g/kg和0.1g/kg靜脈注射能分別抑制ADP和膠原誘導(dǎo)的大鼠血小板聚集。用↑3H-5HT標(biāo)記血小板，觀察血小板聚集和釋放反應(yīng)的關(guān)系中，其鈉鹽1～2mg/ml對(duì)凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集有明顯抑制，同時(shí)也抑制↑3H-5HT從血小板中釋放↑。在缺血性中風(fēng)治療中，可通過(guò)抑制血栓形成，降低血粘度，來(lái)增加腦微循環(huán)1。Senkyu醚、甲醇提取物，以及Senkyu的揮發(fā)油蒿本內(nèi)酯(ligustilide),neocnidilideandbutylidenephthalide顯著增加苯甲酸(benzoicacid)所致的皮膚的通透性。
制備方法
影響
對(duì)水是稍微有危害的不要讓未稀釋或大量的產(chǎn)品接觸地下水、水道或者污水系統(tǒng)，若無(wú)政府許可，勿將材料排入周?chē)h(huán)境。參數(shù)：1、疏水參數(shù)計(jì)算參考值(XlogP)：1.5；2、氫鍵供體數(shù)量：2；3、氫鍵受體數(shù)量：4；4、可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量：3；5、互變異構(gòu)體數(shù)量：3；6、拓?fù)浞肿訕O性表面積(TPSA)：66.8。阿魏酸(1135-24-6)的貯存：如果遵照規(guī)格使用和儲(chǔ)存則不會(huì)分解，未有已知危險(xiǎn)反應(yīng)，避免氧化物。保持貯藏器密封、儲(chǔ)存在陰涼、干燥的地方，確保工作間有良好的通風(fēng)或排氣裝置。
鑒別方法
阿魏酸
3、硅膠G薄層板上，以甲苯－醋酸乙酯－甲酸（5:2:1）為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出。顯色條件：紫外光燈（365nm）
4、硅膠G薄層板上，以氯仿—醋酸乙酯—甲酸(5:4:0.5)為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。
6、硅膠G薄層板上，以苯-醋酸乙酯-甲酸（4:1:0.1）為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以新配制的1%三氯化鐵和1%鐵氰化鉀（1:1）的混合溶液。
檢測(cè)分析方法
阿魏酸
用高效液相色譜法測(cè)定阿魏酸的含量，方法簡(jiǎn)單快速，結(jié)果準(zhǔn)確，精密度高。文獻(xiàn)介紹其流動(dòng)相多采用酸性系統(tǒng)，主要有甲醇-水-磷酸系統(tǒng)、甲醇-水-冰乙酸系統(tǒng)、甲醇-乙腈-水-冰乙酸系統(tǒng)等，試驗(yàn)中可適當(dāng)調(diào)整甲醇的用量。采用HPLC法測(cè)定復(fù)方銀杏口服液中阿魏酸的含量，流動(dòng)相為甲醇：1%冰醋酸（45：55），檢測(cè)波長(zhǎng)為320nm，流速1.0ml/min，柱溫是25℃。阿魏酸進(jìn)氧量在0.176-0.88ug范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。2、薄層掃描法
薄層掃描法也是常用的阿魏酸含量測(cè)定方法之一。該法迅速，但其靈敏度不甚理想。姬生國(guó)等采用薄層掃描法測(cè)定降脂通脈口服液中阿魏酸的含量，以苯-冰醋酸-氯仿（6：0.5：3.5）為展開(kāi)劑，單波長(zhǎng)反射發(fā)鋸齒掃描，掃描波長(zhǎng)為325nm。穩(wěn)定性好。3、薄層分光光度計(jì)法
利用薄層層析-分光光度計(jì)法對(duì)從農(nóng)副產(chǎn)品黑麥麥麩中提取的阿魏酸進(jìn)行定性測(cè)定展開(kāi)劑為二氯甲烷：乙腈：甲酸=75：25：10；以分光光度計(jì)法進(jìn)行定量測(cè)定，結(jié)果表明：雖然分光光度計(jì)法易受其他成分的干擾，但高效液相色譜法比較，相對(duì)誤差為7%左右，且重現(xiàn)性好。
4、高效毛細(xì)管電泳法
毛細(xì)管區(qū)帶電泳是目前應(yīng)用最廣泛的毛細(xì)管電泳分離模式。特點(diǎn)簡(jiǎn)單、高效、快速、樣品用量少、已自動(dòng)化操作。等采用空心熔融石英毛細(xì)管檢測(cè)當(dāng)歸制劑中的阿魏酸含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在5-100ug\ml范圍內(nèi)可以定量檢測(cè)，重復(fù)性好。
方法
阿魏酸
可通過(guò)三條途徑從植物中獲得阿魏酸：一是從阿魏酸與一些小分子的結(jié)合物中獲得，二是從植物細(xì)胞壁中獲得，三是通過(guò)組織培養(yǎng)獲得。植物中阿魏酸多通過(guò)酯鍵與多糖和木質(zhì)素交聯(lián)或自身酯化或醚化形成二阿魏酸，一般用堿法和酶法打斷酯鍵釋放阿魏酸，再采用合適的溶劑進(jìn)行提取。1、堿解法
采用4%氫氧化鈉在通氮?dú)?/a>條件下常溫反應(yīng)24h，可釋放出細(xì)胞壁中出的阿魏酸。最近研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)提高提取溫度，并加入適合的保護(hù)劑，在較短時(shí)間內(nèi)就能將麥麩中大部分阿魏酸游離出來(lái)。歐仕益等采用低濃度的氫氧化鈉溶液，在適當(dāng)?shù)奶崛囟认履軐Ⅺ滬熤械拇蟛糠职⑽核後尫懦鰜?lái)，提取過(guò)程中添加亞硫酸鈉可增加阿魏酸的回收率。由于堿液成分復(fù)雜，特別是含有色素物質(zhì)，目前，堿液中阿魏酸的分離方法主要是采用活性炭吸附法。谷維素中含有阿魏酸的結(jié)構(gòu)單元，以酯的形式存在，且易于分解，因此，可以先用堿水解谷維素，再用酸化的方法制備阿魏酸，其反應(yīng)式水解谷維素制備阿魏酸的操作方便，收率高達(dá)85.7%，副產(chǎn)品為環(huán)木菠蘿醇類(lèi)。而且谷維素來(lái)源廣、產(chǎn)量大，并且價(jià)格適中。
2、阿魏酸酯酶法
阿魏酸酯酶是指能將阿魏酸甲酯、低聚糖阿魏酸酯和多糖阿魏酸之中阿魏酸游離出來(lái)的一種酶。真菌、細(xì)菌和酵母都能分泌阿魏酸酯酶。張璟等以黑曲霉作菌種，采用液體深層發(fā)酵法，制備出含有阿魏酸酯酶和阿拉伯木聚糖酶的混合酶制劑，采用混合酶制劑作用于去淀粉的麥麩，發(fā)現(xiàn)通過(guò)3次降解后麥麩降解率達(dá)55.46%。
3、植物組織培養(yǎng)法
采用植物組織培養(yǎng)法是獲得阿魏酸的一條重要途徑。一些研究表明，對(duì)某些植物組織培養(yǎng)能使之產(chǎn)生較高產(chǎn)量的阿魏酸衍生物。如對(duì)糖甜菜、玉米進(jìn)行細(xì)胞懸浮培養(yǎng)能獲得水溶性的阿魏酸葡萄糖酯、阿魏酸蔗糖酯等，含量可高達(dá)20.0unol/g愈傷組織（干重）。直接提取物中，阿魏酸的含量比較低，需要進(jìn)一步的純化。
二、化學(xué)合成法
阿魏酸的化學(xué)合成法是以香蘭素為基本原料，主要應(yīng)用的有機(jī)反應(yīng)有Wittig-Horner反應(yīng)和Kneoevenagel反應(yīng)。1、Wittig-Horner反應(yīng)合成阿魏酸
亞磷酸三乙酯乙酸鹽和乙酰香蘭素在強(qiáng)堿體系中發(fā)生Wittig-Horner反應(yīng)，再用濃鹽酸酸化得到阿魏酸。該法需要預(yù)先保護(hù)酚羥基，否則由于強(qiáng)堿的存在，生成酚鈉例子會(huì)抑制羰基和碳負(fù)離子之間的反應(yīng)，還易發(fā)生副反應(yīng)生成雜質(zhì)。
2、Kneoevenagel反應(yīng)合成阿魏酸
在吡啶溶劑中加入少量有機(jī)堿作為催化劑，香蘭素和丙二酸發(fā)生Kneoevenagel反應(yīng)生成阿魏酸，催化劑有哌啶和苯胺等。但該法反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，長(zhǎng)達(dá)三周，且獲得是反式和順式阿魏酸混合物。
3、生物合成法
生物合成法是用幾種微生物（ArthrobacterBlobiformis）將阿魏酸前體轉(zhuǎn)化為阿魏酸，如將丁香油中提取得到的丁子香酚肉桂酸酯轉(zhuǎn)化為阿魏酸。生物合成法是一種清潔有效的合成方法，但目前仍未能研究出大量生產(chǎn)的方法。
目前提純阿魏酸的方法不是很多。主要有溶劑萃取法和吸附法。
1、溶劑萃取法
常用的萃取阿魏酸的溶劑主要有乙醇、乙酸乙酯等。原理是利用對(duì)阿魏酸的溶解度大的溶劑萃取提取液中的阿魏酸，然后減壓蒸餾除去溶劑，從而獲得阿魏酸成品。此法工藝較簡(jiǎn)單但收率較低，能耗較大，是提純阿魏酸最常用的方法。2、吸附法
吸附法是目前研究比較多的一種提純方法。原理是通過(guò)加入吸附材料對(duì)溶液中的阿魏酸進(jìn)行吸附富集，然后采用洗脫劑洗脫吸附的阿魏酸。Couteau從活性炭、聚苯乙烯交聯(lián)樹(shù)脂、pvpp等吸附介質(zhì)中進(jìn)行了篩選，研究表明活性炭以其對(duì)阿魏酸高度的吸附能力（每100g吸附22g）、不結(jié)合單糖分子、容易洗脫等優(yōu)點(diǎn)為最好的吸附介質(zhì)。在活性炭吸附結(jié)束后，可以用乙醇把吸附的阿魏酸洗脫下來(lái)。另外活性炭也是一種優(yōu)良的吸附材料，提取液經(jīng)活性炭吸附后，當(dāng)活性炭達(dá)到吸附飽和之后，經(jīng)洗脫可以從提取液中獲得較純的阿魏酸。
試驗(yàn)研究
阿魏酸
實(shí)驗(yàn)顯示各種濃度組的阿司匹林和水楊酸對(duì)DNA都有保護(hù)作用，各濃度組濃度與陽(yáng)性對(duì)照之間都存在顯著差異，當(dāng)濃度為500μmol/L時(shí)其尾距較低濃度組有所增加，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡芘c較高濃度時(shí)，它們產(chǎn)生較多的活性氧有關(guān)。這種效果與咖啡酸有些相似，可能產(chǎn)生的H2O2較少，所以損傷效果沒(méi)有那么明顯。實(shí)驗(yàn)接著采取只用阿司匹林和水楊酸對(duì)細(xì)胞進(jìn)行預(yù)處理，而不用H2O2作用的方法，彗星電泳后發(fā)現(xiàn)彗星尾距與陰性對(duì)照組相比沒(méi)有顯著變化。由于這是第一次利用彗星電泳法在細(xì)胞水平研究阿司匹林和水楊酸抗氧化保護(hù)DNA的作用，而且也沒(méi)有關(guān)于它們產(chǎn)生H2O2、的研究，所以其在高濃度時(shí)彗星尾距較低濃度組略有增加的具體機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。實(shí)驗(yàn)顯示阿司匹林和水楊酸具有較強(qiáng)的抗氧化保護(hù)DNA的作用，長(zhǎng)期以來(lái)二者一直作為消炎止痛藥而廣泛應(yīng)用于臨床，進(jìn)來(lái)的研究主要集中于它們的抗氧化特性。據(jù)報(bào)道長(zhǎng)時(shí)間的使用阿司匹林可以防止結(jié)腸癌和其他消化道腫瘤包括食管癌和胃癌。已證明阿司匹林和水楊酸具有清除·OH自由基的作用，濃度為0.5～2mmol/L的阿司匹林可以阻止H2O2、Cu2+和HQ、Cu2+誘導(dǎo)的DNA損傷，而對(duì)于H2O2沒(méi)有清除作用。但是Qiao等[11]用彗星電泳法證明阿司匹林誘導(dǎo)HT-29細(xì)胞系凋亡時(shí)發(fā)現(xiàn)：用3mmol/L阿司匹林作用72h后，可以導(dǎo)致DNA的明顯斷裂損傷，此實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能與本實(shí)驗(yàn)中阿司匹林和水楊酸高濃度組彗星尾距較低濃度組有所增加相關(guān)。
關(guān)于香草酸的研究非常少，但是其在結(jié)構(gòu)上與阿魏酸與咖啡酸在結(jié)構(gòu)上極其相似，而且它們?nèi)咧g又可以作為彼此的代謝物而存在于體內(nèi)。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)香草酸對(duì)DNA亦有保護(hù)作用，而且也有隨劑量增加而加強(qiáng)的趨勢(shì)，雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)上各濃度組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從結(jié)構(gòu)上來(lái)看，香草酸和阿魏酸與咖啡酸的不同之處，主要在于咖啡酸在鄰位存在一個(gè)-OH，僅能抑制超氧陰離子所致的脂質(zhì)過(guò)氧化，而前兩者在鄰位存在一個(gè)-OCH3，這可能是咖啡酸與前兩者效果不同的主要原因。從彗星尾距上來(lái)看，阿魏酸較香草酸的DNA保護(hù)效果稍微有差別，這是其在對(duì)位存在-CH=CHCOOH的結(jié)果，說(shuō)明對(duì)位的-CH=CHCOOH較-COOH可以更有效的增強(qiáng)苯氧自由基的穩(wěn)定性。
綜上，上述5種酚類(lèi)物質(zhì)均表現(xiàn)出了一定的保護(hù)DNA抗氧化活性，其中以咖啡酸保護(hù)DNA的作用最弱，可能與其鄰位的酚-OH以及產(chǎn)生較多的H2O2相關(guān)，而且咖啡酸單獨(dú)與細(xì)胞作用時(shí)，可以產(chǎn)生DNA斷裂損傷，阿司匹林和水楊酸在高濃度組其尾距較低濃度組又有所回升，雖然其具體機(jī)制尚未完全明確，但也可能與產(chǎn)生H2O2相關(guān)，而且信號(hào)傳導(dǎo)通路以及基因調(diào)控也可能參與到其中，阿魏酸和香草酸的效果較好，可能與其鄰位的-OCH3相關(guān)。
抗輻射活性及其作用機(jī)制
隨著社會(huì)的進(jìn)步和發(fā)展，放射性核技術(shù)越來(lái)越多的被推廣和應(yīng)用，極大的加劇了放射性核損傷對(duì)人類(lèi)造成的傷害。輻射可以引起多種類(lèi)型的急性放射病，如骨髓型、腸型和腦型等等，若不及時(shí)治療后果不堪設(shè)想。因此，加強(qiáng)對(duì)放射病的防護(hù)和治療一直是該領(lǐng)域研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。目前已有一些藥物能發(fā)揮較好的抗輻射治療作用，但都因毒副作用大，難以推廣應(yīng)用。從天然藥物中尋找高效低毒的輻射防護(hù)劑已成為抗輻射研究的熱點(diǎn)。本實(shí)驗(yàn)是建立在對(duì)復(fù)方四物湯抗輻射深入研究的基礎(chǔ)上，篩選出其中有效成分阿魏酸，并利用現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)對(duì)阿魏酸的抗輻射作用機(jī)制進(jìn)行了系列研究和探討，對(duì)其體內(nèi)外的抗輻射活性做了初步評(píng)價(jià)。方法：本研究探討了阿魏酸的抗輻射作用，觀察了阿魏酸對(duì)輻射后人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、及小鼠的保護(hù)作用，并從細(xì)胞水平、分子水平及整體水平等方面探討其作用機(jī)理。輻射引起人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)氧化損傷，我們檢測(cè)了輻射（10Gy）后細(xì)胞內(nèi)活性氧、谷胱甘肽、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的變化，通過(guò)Westernblot、RT-PCR等分子生物學(xué)手段，在蛋白及基因水平觀察了阿魏酸對(duì)輻射后抗氧化因子（谷氨酸-半胱氨酸連接酶催化亞基、谷氨酸-半胱氨酸連接酶調(diào)節(jié)亞單位、NADPH醌氧化還原酶及血紅素加氧酶）表達(dá)的影響，同時(shí)進(jìn)行了信號(hào)通路及分子靶點(diǎn)的研究。輻射會(huì)誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，引起血管壁的粘連和損傷。輻射后（10Gy），以U937細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，觀察了阿魏酸的抗粘附作用。在此基礎(chǔ)上，通過(guò)現(xiàn)代生物學(xué)實(shí)驗(yàn)方法檢測(cè)了細(xì)胞間粘附分子、血管細(xì)胞間粘附分子的表達(dá)變化情況，探討了阿魏酸的抗輻射作用，同時(shí)進(jìn)行了作用機(jī)制研究。淋巴細(xì)胞對(duì)輻射反應(yīng)極其敏感，通過(guò)輻射造模（3Gy），建立淋巴細(xì)胞凋亡模型，通過(guò)Hoechst33342染色和AnnexinV-FITC-PI定量檢測(cè)了阿魏酸的抑凋亡作用，并考察了介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的線粒體途徑、caspase家族等信號(hào)通路的變化，初步分析了阿魏酸發(fā)揮輻射保護(hù)的作用機(jī)制。低劑量輻射會(huì)引起小鼠造血功能的一系列變化，我們給予Balb/c小鼠2.5Gy的60Coγ照射，考察了阿魏酸對(duì)小鼠外周血白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板及血紅蛋白值的影響，對(duì)造血祖細(xì)胞集落生成的促進(jìn)作用、檢測(cè)了粒細(xì)胞集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素的表達(dá)變化以及可能的作用途徑。
結(jié)果：1.阿魏酸能夠顯著升高受照射內(nèi)皮細(xì)胞的抗氧化相關(guān)基因（谷氨酸-半胱氨酸連接酶催化亞基、谷氨酸-半胱氨酸連接酶調(diào)節(jié)亞單位、NADPH醌氧化還原酶及血紅素加氧酶）的轉(zhuǎn)錄；促進(jìn)Nrf2的核轉(zhuǎn)錄活性并升高輻射細(xì)胞中谷胱甘肽和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸水平。信號(hào)通路的研究顯示阿魏酸是通過(guò)PI3K和ERK信號(hào)通路進(jìn)而激活Nrf2的表達(dá)及核轉(zhuǎn)錄從而發(fā)揮抗氧化活性；
2.阿魏酸能夠抑制輻射引起的U937細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，在蛋白及核酸水平劑量依賴(lài)性地抑制輻射引起的細(xì)胞間粘附分子、血管細(xì)胞間粘附分子的升高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸是通過(guò)阻斷JNK信號(hào)通路發(fā)揮了抗粘附作用，從而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受輻射的影響；
3.輻射后淋巴細(xì)胞大量凋亡而阿魏酸可以扭轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象，同時(shí)降低輻射引起細(xì)胞內(nèi)活性氧的升高和細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度、抑制caspase-3的活性、細(xì)胞色素c的轉(zhuǎn)移及保護(hù)DNA免受斷裂，對(duì)凋亡因子Bcl-2、Bax也有一定的正向調(diào)節(jié)，進(jìn)而通過(guò)對(duì)MAPK信號(hào)通路的研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸可以通過(guò)ERK信號(hào)通路抑制輻射引起的凋亡及氧化損傷；4.阿魏酸能促進(jìn)小劑量照射后的小鼠外周血白細(xì)胞、血小板值的恢復(fù)，促進(jìn)造血祖細(xì)胞集落的生長(zhǎng)，明顯提高輻射引起的粒細(xì)胞集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素的降低，從而發(fā)揮良好的輻射保護(hù)作用。
結(jié)論：綜上所述，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究表明阿魏酸具有較好的抗輻射作用，能有效地抑制輻射引起的細(xì)胞損傷，提高細(xì)胞活力，抑制細(xì)胞凋亡。阿魏酸的輻射防護(hù)機(jī)制包括：①阿魏酸能抑制輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞過(guò)氧化損傷，提高各種抗氧化基因的表達(dá)，降低輻射引起機(jī)體活性氧的增多，促進(jìn)照射后Nrf2由胞質(zhì)向胞核的轉(zhuǎn)移，其作用機(jī)制極有可能是啟動(dòng)了Nrf2-ARE信號(hào)通路進(jìn)而引發(fā)抗氧化基因的表達(dá)從而發(fā)揮抗氧化作用；②阿魏酸能抑制輻射引起的粘附損傷，降低粘附分子的表達(dá)，其機(jī)制可能是通過(guò)JNK通路引起AP-1轉(zhuǎn)錄因子的激活，從而產(chǎn)生緩解輻射引起的炎癥表達(dá)作用；③阿魏酸通過(guò)提高線粒體功能，調(diào)節(jié)凋亡因子Bcl-2、Bax達(dá)到抑制凋亡的目的，信號(hào)通路的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在MAPK途徑中，阿魏酸主要抑制了JNK與ERK磷酸化，對(duì)p38MAPK活性影響不大；④阿魏酸能通過(guò)調(diào)節(jié)粒細(xì)胞集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素的生成，促進(jìn)照射后小鼠外周血象的恢復(fù)以及造血祖細(xì)胞集落的生長(zhǎng)，發(fā)揮良好的在體輻射保護(hù)機(jī)制。因此，阿魏酸有望開(kāi)發(fā)成為高效低毒的抗輻射藥物。
衍生物的合成
本文在常規(guī)和微波輻射條件下研究了阿魏酸與阿魏酸淀粉酯的合成。通過(guò)正交法確定了影響合成阿魏酸的主要因素，在所選的水平范圍內(nèi)對(duì)合成阿魏酸產(chǎn)率影響大小的順序?yàn)椋悍磻?yīng)溫度＞反應(yīng)物（丙二酸/香蘭素）摩爾比＞反應(yīng)時(shí)間，并得知在此范圍內(nèi)溶劑的用量對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率具有很大的影響。常規(guī)法合成阿魏酸的最佳條件是：反應(yīng)溫度為85℃，反應(yīng)時(shí)間為1h，反應(yīng)物（丙二酸和香蘭素）的質(zhì)量分別為13.6g和10g（摩爾比為2:1），反應(yīng)用溶劑（吡啶）用量為8ml時(shí)，以原料香蘭素計(jì)合成產(chǎn)率為80％。本實(shí)驗(yàn)在額定功率為456W，輻射時(shí)間為10min下，反應(yīng)物投料量分別為丙二酸13.6g，香蘭素10g在16ml溶劑（吡啶）中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)果產(chǎn)率與常規(guī)法均為80％，但微波法合所需的時(shí)間僅為常規(guī)法合成的六分之一。目前尚未見(jiàn)有關(guān)微波條件下阿魏酸合成的相關(guān)報(bào)道。為提高阿魏酸的穩(wěn)定性，本實(shí)驗(yàn)成功地合成了阿魏酸淀粉酯。在阿魏酸的衍生物中，目前尚未見(jiàn)阿魏酸淀粉酯的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。合成阿魏酸淀粉酯的最佳條件是：反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為6h，阿魏酸與淀粉投入量分別為0.10g，1.90g（投料質(zhì)量比為1:19），萃取劑氯仿用量為200ml。在此條件下反應(yīng)產(chǎn)物阿魏酸淀粉酯中已反應(yīng)的阿魏酸質(zhì)量占投入量的99％。本研究表明：阿魏酸淀粉酯具有較強(qiáng)的抗α-淀粉酶水解能力，因此，能減少其在腸胃中被淀粉酶水解的機(jī)會(huì)，增加進(jìn)入大腸的可能性，更好地發(fā)揮其抗結(jié)腸癌的作用。
計(jì)算化學(xué)數(shù)據(jù)
分子量:194.184[g/mol]
分子式:C10H10O4
疏水參數(shù)計(jì)算參考值（XlogP）:1.5
氫鍵供體數(shù)量:2
氫鍵受體數(shù)量:4
可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量:3
互變異構(gòu)體數(shù)量:5
準(zhǔn)確質(zhì)量:194.057909
同位素質(zhì)量:194.057909
拓?fù)浞肿訕O性表面積（TPSA）:66.8
重原子數(shù)量:14
形式電荷:0
復(fù)雜度:224
同位素原子數(shù)量:0
確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:0
不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:0
確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:1
不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0
共價(jià)鍵單元數(shù)量:1
功能3d受體數(shù)量:3
功能3d供體數(shù)量:1
功能3d陰離子數(shù)量:1
功能3d環(huán)數(shù)量:1
有效轉(zhuǎn)子數(shù)量:3
構(gòu)象異構(gòu)體抽樣RMSD:0.6
CID構(gòu)象異構(gòu)體數(shù)量:4
參考資料
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阿魏酸抗輻射活性及其作用機(jī)制研究 · 知網(wǎng)空間[引用日期2014-04-16]
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