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基本信息
| 英文簡稱 | TGF |
管球反饋
腎小管球間反饋（tubuloglomerular feedback）
→流經(jīng)致密斑NaCl↑→信息反饋至腎小球
→入球小動(dòng)脈、出球小動(dòng)脈舒張→腎血流量↓
Thurau & Boylan (1976) 發(fā)現(xiàn)在急性腎中毒，小管上皮細(xì)胞損害時(shí)，GFR顯著下降。
Q 機(jī)制：
致密斑受刺激導(dǎo)致球旁器產(chǎn)生ANG II, TXA2和NO等，作用于入球、出球小動(dòng)脈，進(jìn)而改變腎血流量。
TGF(transforming growth factor)
轉(zhuǎn)化生長因子
（transforming growth factor-β,TGF-β)是屬于一組新近發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化的TGF-β超家族。這一家族除TGF-β外，還有活化素（activins)、抑制素（inhibins)、繆勒氏管抑制質(zhì)（Mullerian inhibitor substance,MIS)和骨形成蛋白（bone morphogenetic proteins,BMPs）。TGF-β的命名是根據(jù)這種細(xì)胞因子能使正常的成纖維細(xì)胞的表型發(fā)生轉(zhuǎn)化，即在表皮生長因子（EGF）同時(shí)存在的條件下，改變成纖維細(xì)胞內(nèi)壁生長特性而獲得在瓊脂中生長的能力，并失去生長中密度信賴的抑制作用。TGF-β與早先報(bào)道的從非洲綠猴腎上皮細(xì)胞BSC-1所分泌的生長抑制因子是同一物。
TGF-β的產(chǎn)生
（1）機(jī)體多種細(xì)胞均可分泌非活性狀態(tài)的TGF-β。在體外，非活性狀態(tài)的TGF-β又稱為latency associated peptide（LAP），通過酸化一時(shí)可被活化。在體內(nèi)，酸性環(huán)境可存在于骨折附近和正在愈合的傷口。蛋白本身的裂解作用可使TGF-β復(fù)合體變?yōu)榛罨疶GF-β。一般在細(xì)胞分化活躍的組織常含有較高水平的TGF-β，如成骨細(xì)胞、腎臟、骨髓和胎肝的造血細(xì)胞。TGF-β1在人血小板和哺乳動(dòng)物骨中含量最高；TGF-β2在豬血小板和哺乳動(dòng)物骨中含量最高；TGF-β3以間充質(zhì)起源的細(xì)胞產(chǎn)生為主。
（3）幾乎所有腫瘤細(xì)胞內(nèi)可檢測到TGF-βmRNA。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤在體內(nèi)可分泌較高水平的TGF-β。
TGF-β的分子結(jié)構(gòu)和基因
1985年TGF-β的基因克隆成功，并在大腸桿菌內(nèi)得到表達(dá)。在哺乳動(dòng)物至少發(fā)現(xiàn)有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β1β2四個(gè)亞型。在鳥類和兩棲類動(dòng)物還分別存在著TGF-β4和TGF-β5，對(duì)后兩者的生物學(xué)作用所知甚少。
TGF-β是由兩個(gè)結(jié)構(gòu)相同或相近的、分子量的12.5kDa亞單位借二硫鍵連接的雙體。人TGF-βcDNA序列研究表明，單體的TGF-β的112氨基酸殘基是由含400氨基酸殘基的前體份子（per-pro-TGF-β)從羧基端裂解而來。pre-pro-TGF-βN端含有一個(gè)信號(hào)肽，在分泌前被裂解掉，成為非活性狀態(tài)的多肽鏈前體（pro-TGF-β)，通過改變離子強(qiáng)度、酸化或蛋白酶水解切除掉，成為非活性狀態(tài)的多肽鏈前體（pro-TGF-β)，通過改變離子強(qiáng)度、酸化或蛋白酶水解切除N端部分氨基酸殘基，所剩余的羧基端部分形成有活性的TGF-β。TGF-β1與TGF-β2有71%氨基酸同源性，TGF-β1與TGF-β3有77%同源性，TGF-β2與TGF-β3有80%同源性。TGF-β與TGF-β超家族其化成員有30～40%同源性。
人TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3的基因分別定位于染色體19q3、1q41和14q24，均含有7個(gè)外顯子，核苷酸序列有高度同源性，所編碼的前體分子C端者有9個(gè)保守的Cys，提示TGF-β1、TGF-?和TGF-β3基因可能來自一個(gè)共同的祖先基因。人和小鼠TGF-β1的同源性高達(dá)99%，表明在不同種屬中TGF-β都具有重要的生物學(xué)功能。對(duì)其人TGF-β1基因調(diào)控區(qū)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)該基因5`端序列包含5個(gè)明顯的調(diào)控區(qū)：一個(gè)類增強(qiáng)子（enhancer-like)活性區(qū)，二個(gè)負(fù)調(diào)控區(qū)和二個(gè)啟動(dòng)子區(qū)。
TGF-β受體
許多細(xì)胞表面都有TGF-β受體。大鼠成纖維細(xì)胞系NRK-49F和BALB/c 3T3細(xì)胞表面TGF-β受體親和力Kd值為5.6～14*101M，每個(gè)細(xì)胞TGF-β結(jié)合點(diǎn)約1.6～1.9*104。在淋巴細(xì)胞表面，TGF-βRKd值1～5.1*10-12M。T細(xì)胞、B細(xì)胞每個(gè)細(xì)胞TGF-βR數(shù)約250，活化后受體數(shù)量可增加5～6倍，但Kd值無明顯變化。造血細(xì)胞表面TGF-βR對(duì)TGF-β1親和力要比TGF-β2明顯為高，這可能解釋了造血細(xì)胞對(duì)TGF-β1反應(yīng)要比TGF-β2更為敏感。TGF-β1、β2和β3結(jié)合細(xì)胞表面相同的受體。
最近發(fā)現(xiàn)TGF-βR存在著Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型三種形式，分子量分別為53kDa、70～85kDa和250～350kDa，。Ⅰ、Ⅱ型TGF-βR均為糖蛋白，它們和TGF-β1的親和力要比和TGF-β2的親和力大10～80倍；Ⅲ型受體是一種蛋白聚糖（proteoglycan)，它與TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3的親和力近似，是為TGF-β主要的受體，可能在TGF-β發(fā)揮生物學(xué)功能中起著主要作用。TGF-βRⅢ又名Endoglin，CD105，TGF-β1和TGF-β3為其主要配體。
Ⅱ型TGF-βR胞漿區(qū)具有絲氨酸/蘇氨酸激酶區(qū)。這種結(jié)構(gòu)也見于活化受體Ⅱ（ActRⅡ）和ActRⅡB。Ⅲ型TGF-β受體本身缺乏蛋白激酶活性，對(duì)于其如何參與信號(hào)的傳遞還不清楚。當(dāng)TGF-β誘導(dǎo)增殖時(shí)G蛋白可能參與誘導(dǎo)過程，此外，TGF-β促進(jìn)Ca2+內(nèi)流和胞內(nèi)IP3水平的升高，激活PKC。
TGF-β的生物學(xué)作用
起初對(duì)TGF-β的生物學(xué)功能研究主要在炎癥、組織修復(fù)和胚胎發(fā)育等方面，近年來發(fā)現(xiàn)TGF-β對(duì)細(xì)胞的生長、分化和免疫功能都有重要的調(diào)節(jié)作用。TGF-β1、β2和β3功能相似，一般來說，TGF-β對(duì)間充質(zhì)起源的細(xì)胞起刺激作用，而對(duì)上皮或神經(jīng)外胚層來源的細(xì)胞起抑制作用。
（1）抑制免疫活性細(xì)胞的增殖：①抑制IL-3、GM-CSF、M-CSF所誘導(dǎo)小鼠造血前體細(xì)胞和LTBMC的集落形成，并降低巨核細(xì)胞對(duì)IL-3T和CSF的反應(yīng)性。②抑制ConA誘導(dǎo)或ConA與IL-2、IL-6聯(lián)合誘導(dǎo)的胸腺細(xì)胞增殖。③抑制絲裂原、同種異體抗原刺激的T細(xì)胞增殖或IL-2依賴的T細(xì)胞生長。④抑制SAC刺激后IL-2依賴的B細(xì)胞增殖。
（2）對(duì)細(xì)胞表型的調(diào)節(jié)：①抑制IL-2誘導(dǎo)的T細(xì)胞IL-2R、TfR和TLiSA1活化抗原的表達(dá)，對(duì)CD3表達(dá)未見有影響。②抑制IFN-γ誘導(dǎo)黑素瘤細(xì)胞MHCⅡ類抗原表達(dá)。
（3）抑制淋巴細(xì)胞的分化：①抑制IL-2和BCDF依賴的B細(xì)胞分泌IgM，促進(jìn)B細(xì)胞分泌Ig類型轉(zhuǎn)換為IgA和IgE。②抑制混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)（MLC）中CTL、NK和LAK功能，這種抑制作用可被TNF-α（小鼠MIC）或IL-2（人MLC）所逆轉(zhuǎn)。③抑制PBMC中NK活性以及NK細(xì)胞對(duì)TNF-α的的以應(yīng)性。④抑制ConA和IL-2、IL-6協(xié)同誘導(dǎo)小鼠胸腺M(fèi)HC非限制殺傷性細(xì)胞的活性。
（4）抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生：如抑制PBMC中IFN-γ和TNF-α的產(chǎn)生。
（5）其它調(diào)節(jié)作用：①促進(jìn)成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞和雪旺氏細(xì)胞的生長。TGF-β1、TGF-β2促進(jìn)人成纖維細(xì)胞IL-6的產(chǎn)生，其機(jī)理可能是通過對(duì)IL-6基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)。②抑制上皮細(xì)胞、破骨細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞生長和脂肪、心肌、骨骼肌的形成。TGF-β可拮抗EGF的某些生物學(xué)功能。③促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）如膠原蛋白、纖粘連蛋白的表達(dá)和抑制ECM的降解，對(duì)細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生、增殖和分化過程起著重要作用，有利于胚胎發(fā)育和細(xì)胞修復(fù)。動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，局部注射TGF-β可以促進(jìn)傷口愈合和典型肉芽組織形成。④單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的趨化劑，但不引起膠顆粒和氧化物的產(chǎn)生。⑤抑制淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。⑥促進(jìn)嗜堿性粒細(xì)胞釋放組織胺。
（6）TGF-β1與原癌基因表達(dá)：TGF-β1能誘導(dǎo)c-sis的表達(dá)，但抑制c-myc的表達(dá)，這種誘導(dǎo)或抑制作用與作用細(xì)胞種類及TGF-β的不同功能有關(guān)。如TGF-β誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞中c-sis基因表達(dá)，與促進(jìn)其在軟瓊脂中生長有關(guān)；而對(duì)上皮角朊細(xì)胞生長的抑制則與抑制c-myc基因表達(dá)有關(guān)。TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3在大多數(shù)生物學(xué)作用方面非常相似，但在有些作用方面可有很大差異，如TGF-β2對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和造血祖細(xì)胞的生長抑制作用僅為TGF-β1和TGF-β3的1%。
[α2-巨球蛋白的細(xì)胞因子載體效應(yīng)]α2-巨球蛋白（α2M）是由4個(gè)相同多肽亞單位靠鏈同二硫鍵和非共價(jià)鍵結(jié)合形成具有交叉結(jié)構(gòu)的四聚體。每個(gè)亞單位內(nèi)由半胱氨酸的巰基與鄰近的谷氨酰胺殘基的羧基形成硫酸鍵。這種硫酯鍵易受蛋白水解酶裂解從而使α2M構(gòu)型變化增加其電泳遷移率，稱為快型α2M（Fα2M）硫酯鍵裂解可與含有巰基的細(xì)胞因子結(jié)合成復(fù)合物，出現(xiàn)細(xì)胞因子載體效應(yīng)。
（1）IL-1β：IL-1β與α2M結(jié)合的最佳條件為pH9.0～9.3，這種結(jié)合是可逆的，與α2M結(jié)合的IL-1β呈“隱蔽”狀態(tài)，如果IL-1β從復(fù)合物中釋放出來，仍恢復(fù)自然的IL-1β活性。
（2）IL-6：α2M與IL-6結(jié)合可保護(hù)IL-6，不易被胰蛋白酶、糜蛋白酶以及組織蛋白酶G的作用，從而處長血漿中IL-6的半衰期。呈結(jié)合狀態(tài)的IL-6并不改變基生物學(xué)活性。
（3）THF-β：α2M可降低血漿中THF-β的生物學(xué)活性，其機(jī)理除抑制THF-β與其相應(yīng)受體結(jié)合外，α2M與THF-β復(fù)合物可能被具有α2M受體的吞噬細(xì)胞所清除。
(4)其它：α2M還可作為巨噬細(xì)胞活化因子（MAF）、血小板衍生的生長因子（PDGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF)的載體，對(duì)它們的生物學(xué)活性產(chǎn)生不同的影響。
胎牛血清中含有較高水平的α2M，因此體外培養(yǎng)測定條件培養(yǎng)液中某引起細(xì)胞因子時(shí)應(yīng)加注意。
表4-10 α2M對(duì)所結(jié)合細(xì)胞因子活性的影響
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