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遺傳密碼
三個核苷酸組成的三聯(lián)體
遺傳密碼是一組規(guī)則，將DNA或RNA序列以三個核苷酸為一組的密碼子轉(zhuǎn)譯為蛋白質(zhì)的氨基酸序列，以用于蛋白質(zhì)合成。幾乎所有的生物都使用同樣的遺傳密碼，稱為標(biāo)準(zhǔn)遺傳密碼；即使是非細(xì)胞結(jié)構(gòu)的病毒，它們也是使用標(biāo)準(zhǔn)遺傳密碼。但是也有少數(shù)生物使用一些稍微不同的遺傳密碼。
基本信息
| 中文名 | 遺傳密碼 |
| 外文名 | genetic code |
特點(diǎn)
大自然將奧秘或法則隱匿于一套密碼之中，藉此創(chuàng)作出數(shù)以千萬計(jì)的物種，之后又將其銷毀，終而復(fù)始，生生不息。
方向性
連續(xù)性
mRNA的讀碼方向從5'端至3'端方向，兩個密碼子之間無任何核苷酸隔開。mRNA鏈上堿基的插入、缺失和重疊，均造成框移突變。
遺傳密碼表
簡并性
指一個氨基酸具有兩個或兩個以上的密碼子。密碼子的第三位堿基改變往往不影響氨基酸翻譯。
擺動性
mRNA上的密碼子與轉(zhuǎn)移RNA(tRNA)J上的反密碼子配對辨認(rèn)時，大多數(shù)情況遵守堿基互補(bǔ)配對原則，但也可出現(xiàn)不嚴(yán)格配對，尤其是密碼子的第三位堿基與反密碼子的第一位堿基配對時常出現(xiàn)不嚴(yán)格堿基互補(bǔ)，這種現(xiàn)象稱為擺動配對。
破解歷史
遺傳密碼
自從發(fā)現(xiàn)了DNA的結(jié)構(gòu)，科學(xué)家便開始致力研究有關(guān)制造蛋白質(zhì)的秘密。伽莫夫（George Gamow）指出需要以三個核酸一組才能為20個氨基酸編碼。1961年，美國國家衛(wèi)生院的馬太（Heinrich Matthaei）與尼倫伯格（Marshall Warren Nirenberg）在無細(xì)胞系統(tǒng)（Cell-free system）環(huán)境下，把一條只由尿嘧啶（U)組成的RNA轉(zhuǎn)釋成一條只有苯丙氨酸（Phe）的多肽，由此破解了首個密碼子（UUU -> Phe）。隨后科拉納（Har Gobind Khorana）破解了其它密碼子，接著霍利（Robett W.Holley）發(fā)現(xiàn)了負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)錄過程的tRNA。1968年，科拉納、霍利和尼倫伯格分享了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
閱讀方式
遺傳密碼
驗(yàn)證猜想
遺傳密碼
破譯方法
尼倫伯格等發(fā)現(xiàn)由三個核苷酸構(gòu)成的微mRNA能促進(jìn)相應(yīng)的氨基酸-tRNA和核糖體結(jié)合。但微mRNA不能合成多肽，因此不一定可靠。科蘭納（Khorana,Har Gobind）用已知組成的兩個、三個或四個一組的核苷酸順序人工合成mRNA，在細(xì)胞外的轉(zhuǎn)譯系統(tǒng)中加入放射性標(biāo)記的氨基酸，然后分析合成的多肽中氨基酸的組成。
尼倫伯格（Nirenberg,Marshall Warren)
后來，尼倫伯格等用多種不同的人工mRNA進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，觀察所得多肽鏈上的氨基酸的類別，再用統(tǒng)計(jì)方法推算出人工mRNA中三聯(lián)體密碼出現(xiàn)的頻率，分析與合成蛋白中各種氨基酸的頻率之間的相關(guān)性，以此方法也能找出20種氨基酸的全部遺傳密碼。最后，科學(xué)家們還用了由3個核苷酸組成的各種多核苷鏈來檢查相應(yīng)的氨基酸，進(jìn)一步證實(shí)了全部密碼子。
破解原理
DNA分子是由四種核苷酸的多聚體。這四種核苷酸的不同之處在于所含堿基的不同，即A、T、C、G四種堿基的不同。用A、T、C、G分別代表四種核苷酸，則DNA分子中將含有四種密碼符號。以一段DNA含有1000對核苷酸而言，這四種密碼的排列就可以有41000種形式，理論上可以表達(dá)出無限信息。
遺傳密碼
遺傳密碼（geneticcode）又是如何翻譯的呢？首先是以DNA的一條鏈為模板合成與它互補(bǔ)的mRNA，根據(jù)堿基互補(bǔ)配對原則在這條mRNA鏈上，A變?yōu)閁，T變?yōu)锳，C變?yōu)镚，G變?yōu)镃。因此，這條mRNA上的遺傳密碼與原來模板DNA的互補(bǔ)DNA鏈?zhǔn)且粯拥模煌闹皇荱代替了T。然后再由mRNA上的遺傳密碼翻譯成多肽鏈中的氨基酸序列。堿基與氨基酸兩者之間的密碼關(guān)系，顯然不可能是1個堿基決定1個氨基酸。因此，一個堿基的密碼子（codon）是不能成立的。如果是兩個堿基決定1個氨基酸，那么兩個堿基的密碼子可能的組合將是42=16。這種比現(xiàn)存的20種氨基酸還差4種因此不敷應(yīng)用。如果每三個堿基決定一個氨基酸，三聯(lián)體密碼可能的組合將是43=64種。這比20種氨基酸多出44種，所以會產(chǎn)生多余密碼子?？梢哉J(rèn)為是由于每個特定的氨基酸是由1個或多個的三聯(lián)體（triplet）密碼決定的。一個氨基酸由一個以上的三聯(lián)體密碼子所決定的現(xiàn)象，稱為簡并（degeneracy）。
每種三聯(lián)體密碼決定什么氨基酸呢？從1961年開始，經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)，分別利用64個已知三聯(lián)體密碼，找出了與他們對應(yīng)的氨基酸。1966-1967年，全部完成了這套遺傳密碼的字典。大多數(shù)氨基酸都有幾個三聯(lián)體密碼，多則6個，少則2個，這就是上面提到過的簡并現(xiàn)象。只有色氨酸與甲硫氨酸這兩種氨基酸例外，只有1個三聯(lián)體密碼。此外，還有3個三聯(lián)體密碼UAA、UAG和UGA不編碼任何氨基酸，它們是蛋白質(zhì)合成的終止信號。三聯(lián)體密碼AUG在原核生物中編碼甲?；琢虬彼?，在真核生物中編碼甲硫氨酸，并起合成起點(diǎn)作用。GUG編碼結(jié)氨酸，在某些生物中也兼有合成起點(diǎn)作用。分析簡并現(xiàn)象時可以看到，當(dāng)三聯(lián)體密碼的第一個、第二個堿基決定之后，有時不管第三個堿基是什么，都可能決定同一個氨基酸。例如，脯氨酸是由下列四個三聯(lián)體密碼決定的：CCU、CCC、CCA、CCG。也就是說，在一個三聯(lián)體密碼上，第一個，第二個堿基比第三個堿基更為重要，這就是產(chǎn)生簡并現(xiàn)象的基礎(chǔ)。
同義的密碼子越多，生物遺傳的穩(wěn)定性越大。因?yàn)楫?dāng)DNA分子上的堿基發(fā)生變化時，突變后所形成的三聯(lián)體密碼，可能與原來的三聯(lián)體密碼翻譯成同樣的氨基酸，或者化學(xué)性質(zhì)相近的氨基酸，在多肽鏈上就不會表現(xiàn)任何變異或者變化不明顯。因而簡并現(xiàn)象對生物遺傳的穩(wěn)定性具有重要意義。
歷史起源
除了少數(shù)的不同之外，地球上已知生物的遺傳密碼均非常接近；因此根據(jù)演化論，遺傳密碼應(yīng)在生命歷史中很早期就出現(xiàn)?，F(xiàn)有的證據(jù)表明遺傳密碼的設(shè)定并非是隨機(jī)的結(jié)果，對此有以下的可能解釋：
ATP在細(xì)胞中位于生化系統(tǒng)的中心
ATP中心假說示意圖
韋斯（Carl Richard Woese）認(rèn)為，一些氨基酸與它們相對應(yīng)的密碼子有選擇性的化學(xué)結(jié)合力（立體化學(xué)假說，stereochemical hypothesis），這顯示現(xiàn)在復(fù)雜的蛋白質(zhì)制造過程可能并非一早存在，最初的蛋白質(zhì)可能是直接在核酸上形成。但王子暉（J. Tze-Fei Wong）認(rèn)為，氨基酸和相應(yīng)編碼的忠實(shí)性反映了氨基酸生物合成路徑的相似性，并非物理化學(xué)性質(zhì)的相似性（共進(jìn)化假說，co-evolution hypothesis）。謝平指出，遺傳密碼子是生化系統(tǒng)的一部分，因 此，必須與生化系統(tǒng)的演化相關(guān)聯(lián)，而生化系統(tǒng)的核心是ATP，只有它才能建立起核酸和蛋白質(zhì)之間的聯(lián)系（ATP中心假說，ATP-centric hypothesis）：ATP（a）是光能轉(zhuǎn)化成化學(xué)能的終端，（b）導(dǎo)演了一系列的生化循環(huán)（如卡爾文循環(huán)、糖酵解和三羧酸循環(huán)等）及元素重組，（c）它通過自身的轉(zhuǎn)化與縮合將錯綜復(fù)雜的生命過程信息化——篩選出用4種堿基編碼20多個氨基酸的三聯(lián)體密碼子系統(tǒng)、精巧地構(gòu)建了一套遺傳信息的保存、復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯以及多肽鏈的生產(chǎn)體系，（d）演繹出蛋白質(zhì)與核酸互為因果的反饋體系，在個體生存的方向性篩選中，構(gòu)筑了對細(xì)胞內(nèi)成百上千種同步發(fā)生的生化反應(yīng)進(jìn)行秩序化管控（自組織）的復(fù)雜體系與規(guī)則，并最終建立起個性生命的同質(zhì)化傳遞機(jī)制——遺傳。因此，遺傳密碼子的起源是原始生命從能量轉(zhuǎn)換到信息化的過程中實(shí)現(xiàn)的。
原始的遺傳密碼可能比今天簡單得多，隨著生命演化制造出新的氨基酸再被利用而令遺傳密碼變得復(fù)雜。雖然不少證據(jù)證明這一觀點(diǎn)，但詳細(xì)的演化過程仍在探索之中。經(jīng)過自然選擇，現(xiàn)時的遺傳密碼減低了突變造成的不良影響。Knight等認(rèn)為，遺傳密碼是由選擇（selection）、歷史（history）和化學(xué)（chemistry）三個因素在不同階段起作用的（綜合進(jìn)化假說）。
其它假說：艾根提出了試管選擇（in vitro selection）假說，奧格爾（Leslie Eleazer Orgel）提出了解碼（decoding）機(jī)理起源假說，杜維（Christian de Duve）提出了第二遺傳密碼（second genetic code）假說。Wu等推測，三聯(lián)體密碼從兩種類型的雙聯(lián)體密碼逐漸進(jìn)化而來, 這兩種雙聯(lián)體密碼是按照三聯(lián)體密碼中固定的堿基位置來劃分的, 包括前綴密碼子（Prefix codons）和后綴密碼子（Suffix codons）。不過，Baranov等推測三聯(lián)體密碼子是從更長的密碼子（如四聯(lián)體密碼子quadruplet codons）演變而來，因?yàn)殚L的密碼子具有更多的編碼冗余從而能抵御更大的突變壓力。
密碼子表
此表列出了64種密碼子以及氨基酸的標(biāo)準(zhǔn)配對。
1994年版曾邦哲著《結(jié)構(gòu)論》中對密碼子和氨基酸的組合數(shù)學(xué)計(jì)算公式為：C1/4+2C2/4+C3/4=20氨基酸，C1/4+6（C2/4+C3/4）=64密碼子。
第 一 位 堿 基 | 第 二 位 堿 基 | 第 三 位 堿 基 | |||
- | U | C | A | G | - |
U | UUU (Phe/F)苯丙氨酸 UUC (Phe/F）苯丙氨酸 UUA (Leu/L)亮氨酸 UUG (Leu/L）亮氨酸 | UCU (Ser/S)絲氨酸 UCC (Ser/S）絲氨酸 UCA (Ser/S）絲氨酸 UCG (Ser/S）絲氨酸 | UAU (Tyr/Y)酪氨酸 UAC (Tyr/Y）酪氨酸 UAA （終止） UAG （終止） | UGU (Cys/C)半胱氨酸 UGC (Cys/C）半胱氨酸 UGA （終止） UGG (Trp/W)色氨酸 | U C A G |
C | CUU (Leu/L）亮氨酸 CUC (Leu/L）亮氨酸 CUA (Leu/L）亮氨酸 CUG (Leu/L）亮氨酸 | CCU (Pro/P)脯氨酸 CCC (Pro/P）脯氨酸 CCA (Pro/P）脯氨酸 CCG (Pro/P）脯氨酸 | CAU (His/H）組氨酸 CAC (His/H)組氨酸 CAA (Gln/Q)谷氨酰胺 CAG (Gln/Q）谷氨酰胺 | CGU (Arg/R）精氨酸 CGC (Arg/R)精氨酸 CGA (Arg/R）精氨酸 CGG (Arg/R）精氨酸 | U C A G |
A | AUU (Ile/I)異亮氨酸 AUC (Ile/I）異亮氨酸 AUA (Ile/I）異亮氨酸 AUG (Met/M)甲硫氨酸（起始） | ACU (Thr/T)蘇氨酸 ACC (Thr/T）蘇氨酸 ACA (Thr/T）蘇氨酸 ACG (Thr/T）蘇氨酸 | AAU (Asn/N)天冬酰胺 AAC (Asn/N）天冬酰胺 AAA (Lys/K）賴氨酸 AAG (Lys/K）賴氨酸 | AGU (Ser/S）絲氨酸 AGC (Ser/S）絲氨酸 AGA (Arg/R）精氨酸 AGG (Arg/R）精氨酸 | U C A G |
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注：（起始）標(biāo)準(zhǔn)起始編碼，同時為甲硫氨酸編碼。mRNA中第一個AUG就是蛋白質(zhì)翻譯的起始部位。
逆密碼
此表列出了和20種氨基酸和密碼子的標(biāo)準(zhǔn)配對。
Ala | A | GCU,GCC,GCA,GCG | Leu | L | UUA,UUG,CUU,CUC,CUA,CUG |
Arg | R | CGU,CGC,CGA,CGG,AGA,AGG | Lys | K | AAA,AAG |
Asn | N | AAU,AAC | Met | M | AUG |
Asp | D | GAU,GAC | Phe | F | UUU,UUC |
Cys | C | UGU,UGC | Pro | P | CCU,CCC,CCA,CCG |
Gln | Q | CAA,CAG | Ser | S | UCU,UCC,UCA,UCG,AGU,AGC |
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技術(shù)細(xì)節(jié)
起始和終止密碼子
遺傳密碼
在經(jīng)典遺傳學(xué)中，終止密碼子各有名稱：UAG為琥珀（amber），UGA為蛋白石（opal），UAA為赭石（ochre）。這些名稱來源于最初發(fā)現(xiàn)到這些終止密碼子的基因的名稱。終止密碼子使核糖體和釋放因子結(jié)合，使多肽從核糖體分離而結(jié)束轉(zhuǎn)譯的程序。另外，在哺乳動物的線粒體中，AGA和AGG也充當(dāng)終止密碼子。
簡并性
大部分密碼子具有簡并性，即兩個或者多個密碼子編碼同一氨基酸。簡并的密碼子通常只有第三位堿基不同，例如，GAA和GAG都編碼谷氨酰胺。如果不管密碼子的第三位為哪種核苷酸，都編碼同一種氨基酸，則稱之為四重簡并；如果第三位有四種可能的核苷酸之中的兩種，而且編碼同一種氨基酸，則稱之為二重簡并，一般第三位上兩種等價(jià)的核苷酸同為嘌呤（A/G）或者嘧啶（C/T）。只有兩種氨基酸僅由一個密碼子編碼，一個是甲硫氨酸，由AUG編碼，同時也是起始密碼子；另一個是色氨酸，由UGG編碼。遺傳密碼的這些性質(zhì)可使基因更加耐受點(diǎn)突變。例如，四重簡并密碼子可以容忍密碼子第三位的任何變異；二重簡并密碼子使三分之一可能的第三位的變異不影響蛋白質(zhì)序列。由于轉(zhuǎn)換變異（嘌呤變?yōu)猷堰驶蛘?/span>嘧啶變?yōu)猷奏ぃ┍阮崜Q變異（嘌呤變?yōu)猷奏せ蛘哙奏ぷ優(yōu)猷堰剩┑目赡苄愿?，因此二重簡并密碼子也具有很強(qiáng)的對抗突變的能力。不影響氨基酸序列的突變稱為沉默突變。
三聯(lián)體密碼表以及tRNA的反密碼子與mRNA的密碼子的配對
閱讀框
“密碼子”是由閱讀的起始位點(diǎn)決定的。例如，一段序列GGGAAACCC，如果由第一個位置開始讀，包括3個密碼子GGG，AAA和CCC。如果從第二位開始讀，包括GGA和AAC（忽略不完整的密碼子）。如果從第三位開始讀，則為GAA和ACC。故此每段序列都可以分為三個閱讀框，每個都能產(chǎn)生不同的氨基酸序列（在上例中，相應(yīng)為Gly-Lys-Pro，Gly-Asp，和Glu-Thr）。而因?yàn)镈NA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，每段DNA實(shí)際上有六個閱讀框。實(shí)際的框架是由起始密碼子確定，通常是mRNA序列上第一個出現(xiàn)的AUG。破壞閱讀框架的變異（例如，插入或刪除1個或2個核苷酸）稱為閱讀框變異，通常會嚴(yán)重影響到蛋白質(zhì)的功能，故此并不常見，因?yàn)樗麄兺ǔ２荒茉谘莼写婊钕聛怼?/span>
非標(biāo)準(zhǔn)的遺傳密碼
雖然遺傳密碼在不同生命之間有很強(qiáng)的一致性，但亦存在非標(biāo)準(zhǔn)的遺傳密碼。在有“細(xì)胞能量工廠”之稱的線粒體中，便有和標(biāo)準(zhǔn)遺傳密碼數(shù)個相異的之處，甚至不同生物的線粒體有不同的遺傳密碼。支原體會把UGA轉(zhuǎn)譯為色氨酸。纖毛蟲則把UAG（有時候還有UAA）轉(zhuǎn)譯為谷氨酰胺（一些綠藻也有同樣現(xiàn)象），或把UGA轉(zhuǎn)譯為半胱氨酸。一些酵母會把GUG轉(zhuǎn)譯為絲氨酸。在一些罕見情況，一些蛋白質(zhì)會有AUG以外的起始密碼子。真菌、原生生物和人以及其它動物的粒線體中的遺傳密碼與標(biāo)準(zhǔn)遺傳密碼的差異，主要變化如下：
密碼子 | 通常的作用 | 例外的作用 | 所屬的生物 |
UGA | 中止編碼 | 色氨酸編碼 | 人、牛、酵母線粒體，支原體（Mycoplasma）基因組，如Capricolum |
UGA | 中止編碼 | 半胱氨酸編碼 | 一些纖毛蟲（ciliate）細(xì)胞核基因組，如游纖蟲屬（Euplotes) |
AGR | 精氨酸編碼 | 中止編碼 | 大部分動物線粒體，脊椎動物線粒體 |
AGA | 精氨酸編碼 | 絲氨酸編碼 | 果蠅線粒體 |
AUA | 異亮氨酸編碼 | 蛋氨酸編碼 | 一些動物和酵母線粒體 |
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結(jié)構(gòu)基因
一個生物體攜帶的全套遺傳信息，即基因組。具體化學(xué)分子是DNA線狀分子。分子中每個有功能的單位被稱作基因，每個基因均是由一連串單核苷酸組成。能編碼蛋白質(zhì)的基因稱為結(jié)構(gòu)基因。結(jié)構(gòu)基因的表達(dá)是DNA分子通過轉(zhuǎn)錄反應(yīng)生成線狀核酸RNA分子，RNA分子在翻譯系統(tǒng)的作用下翻譯成蛋白質(zhì)。
每個單核苷酸均由堿基，戊糖（即五碳糖，DNA中為脫氧核糖，RNA中為核糖）和磷酸三部分組成。堿基不同構(gòu)成了不同的單核苷酸。組成DNA的堿基有腺嘌呤（A），鳥嘌呤（G），胞嘧啶（C）及胸腺嘧啶（T）。組成RNA的堿基以尿嘧啶（U）代替了胸腺嘧啶（T）。
三個單核苷酸形成一組密碼子，而每個密碼子代表一個氨基酸或終止信號。
在蛋白質(zhì)合成的過程中，基因先被從DNA轉(zhuǎn)錄為對應(yīng)的RNA模板，即信使RNA(mRNA）。接下來在核糖體和轉(zhuǎn)移RNA(tRNA）以及一些酶的作用下，由該RNA模板轉(zhuǎn)譯成為氨基酸組成的鏈（多肽），然后經(jīng)過翻譯后修飾形成蛋白質(zhì)。
因?yàn)槊艽a子由三個核苷酸組成，故一共有43=64種密碼子。例如，RNA序列UAGCAAUCC包含了三個密碼子：UAG，CAA和UCC。這段RNA編碼了代表了長度為3個氨基酸的一段蛋白質(zhì)序列。（DNA也有類似的序列，但是以T代替了U）。
一代密碼
遺傳密碼是由核苷酸組成的三聯(lián)體。翻譯時從起始密碼子開始，沿著mRNA的5′——3′方向，不重疊地連續(xù)閱讀氨基酸密碼子，一直進(jìn)行到終止密碼子才停止，結(jié)果從N端到C端生成一條具有特定順序的肽鏈。
“遺傳密碼”一詞，現(xiàn)在被用來代表兩種完全不同的含義，外行常用它來表示生物體內(nèi)的全部遺傳信息。分子生物學(xué)家指的是表示四個字母的核酸語言和20個字母的蛋白質(zhì)語言之間關(guān)系的小字典。要了解核苷酸順序是如何決定氨基酸順序的，首先要知道編碼的比例關(guān)系，即要弄清楚核苷酸數(shù)目與氨基酸數(shù)目的對應(yīng)比例關(guān)系。
從數(shù)學(xué)觀點(diǎn)考慮，核酸通常有四種核苷酸，而組成蛋白質(zhì)的氨基酸有20種，因此，一種核苷酸作為一種氨基酸的密碼是不可能的。如果兩種核苷酸為一組，代表一種氨基酸，那么它們所能代表的氨基酸也只能有42=16種（不足20種）。如果三個核苷酸對應(yīng)一個氨基酸，那么可能的密碼子有43=64種，這是能夠?qū)?0種氨基酸全部包括進(jìn)去的最低比例。因此密碼子是三聯(lián)體（triplet），而不是二聯(lián)體，（duplet），更不是單一體（singlet）。
國際公認(rèn)的遺傳密碼，它是在1954年首先由蓋莫夫提出具體設(shè)想，即四種不同的堿基怎樣排列組合進(jìn)行編碼，才能表達(dá)出20種不同的氨基酸。1961年，由尼倫伯格等用大腸桿菌無細(xì)胞體系實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)苯丙氨酸的密碼就是RNA上的尿嘧啶UUU密碼子，到1966年，64種遺傳密碼全部破譯。
在64個密碼子中，一共有三個終止密碼子，它們是UAA、UAG和UGA，不與tRNA結(jié)合，但能被釋放因子識別。終止密碼子也叫標(biāo)點(diǎn)密碼子或叫無意義密碼子。有兩個氨基酸密碼子AUG和GUG同時兼作起密碼子，它們作為體內(nèi)蛋白質(zhì)生物合成的起始信號，其中AUG使用最普遍。
密碼的最終破譯是由實(shí)驗(yàn)室而不是由理論得出的，遺傳密碼體現(xiàn)了分子生物學(xué)的核心，猶如元素周期表是化學(xué)的核心一樣，但二者又有很大的差別。元素周期表很可能在宇宙中的任何地方都是正確的，特別是在溫度和壓力與地球都相似的條件下。但是如果在其他星球也有生命的存在，而那種生命也利用核酸和蛋白質(zhì)，它們的密碼很可能有巨的差異。在地球上，遺傳密碼只在某些生物中有微小的變異?？死锟苏J(rèn)為，遺傳密碼如同生命本身一樣，并不是事物永恒的性質(zhì)，至少在一定程度上，它是偶然的產(chǎn)物。當(dāng)密碼最初開始進(jìn)化的，它很可能對生命的起源起重要作用。
二代密碼
對生命遺傳信息存儲傳遞及表達(dá)的認(rèn)識是20世紀(jì)生物學(xué)所取得的最重要的突破。其中的關(guān)鍵問題是由3個相連的核苷酸順序決定蛋白質(zhì)分子肽鏈中的1個氨基酸，即“三聯(lián)遺傳密碼”（‘第一遺傳密碼“）的破譯。但是蛋白質(zhì)必須有特定的三維空間結(jié)構(gòu)，才能表現(xiàn)其特定的生物功能。50年代Anfinsen提出假說，認(rèn)為蛋白質(zhì)特定的三維空間結(jié)構(gòu)是由其氨基酸排列順序所決定的，并因此獲得諾貝爾獎。這一論斷現(xiàn)在已被廣泛接受，大量實(shí)驗(yàn)充分說明氨基酸
順序與蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)之間確實(shí)存在著一定的關(guān)系。遺傳信息的傳遞，應(yīng)該是從核酸序列到功能蛋白質(zhì)的全過程?，F(xiàn)有的遺傳密碼僅有從核酸序列到無結(jié)構(gòu)的多肽鏈的信息傳遞，因此是不完整的。本文討論的是從無結(jié)構(gòu)的多肽鏈到
有完整結(jié)構(gòu)的功能蛋白質(zhì)的信息傳遞部分。完整的提法應(yīng)該是遺傳密碼的第二部分，即蛋白質(zhì)中氨基酸序列與其空間結(jié)構(gòu)的對應(yīng)關(guān)系，國際上稱之為第二遺傳密碼或折疊密碼（以下簡稱第二密碼）。Anfinsen原理認(rèn)為，和一定的氨基酸序列相對應(yīng)的空間結(jié)構(gòu)是熱力學(xué)上最穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，但多肽鏈折疊成為相應(yīng)的空間結(jié)構(gòu)在實(shí)際上還存在一個“這一過程是否能夠在一定時間內(nèi)完成”的動力學(xué)問題。事實(shí)上蛋白質(zhì)最穩(wěn)定結(jié)構(gòu)與一些相似結(jié)構(gòu)之間的能量差并不大，約在20.9~83.7kJ/mol左右。
蛋白質(zhì)之所以最容易形成天然結(jié)構(gòu)除能量因素外，是由動力學(xué)和熵的因素所決定的。近10余年來國際上在蛋白質(zhì)天然結(jié)構(gòu)形成的問題上發(fā)生了概念上的變革。過去曾經(jīng)認(rèn)為新生肽鏈能夠自發(fā)地折疊成為完整的空間結(jié)構(gòu)，分子伴侶的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)把過去經(jīng)典的自發(fā)折疊概念轉(zhuǎn)變?yōu)?，?a class="dict" href="/azsoft/hvd2748865.html">幫助的肽鏈的自發(fā)折疊和組裝“的新概念”?！白园l(fā)”是指由第二遺傳密碼決定折疊終態(tài)的“內(nèi)因”亦即熱力學(xué)因素，而“幫助”則是為保證該過程能高效完成的“外因”，是由一類新發(fā)現(xiàn)的分子伴侶蛋白和折疊酶來幫助完成的，主要是幫助克服動力學(xué)和熵的障礙，因而幫助克服細(xì)胞內(nèi)由各種因素引起折疊錯誤并造成翻譯后多肽鏈分子的聚集沉淀而最終導(dǎo)致信息傳遞中止。新生肽成熟為活性蛋白的過程中，不僅有折疊中間體與分子伴侶和折疊酶的相互作用，還有亞基間相互作用而組裝成有功能的多亞基蛋白，以及錯誤折疊分子與特異蛋白水解酶的識別和作用以從細(xì)胞內(nèi)清除構(gòu)象錯誤的分子等。細(xì)胞內(nèi)折疊過程也是一個蛋白分子內(nèi)和分子間肽鏈相互作用的過程。細(xì)胞內(nèi)新合成的多肽鏈濃度極高，這種“擁擠”狀態(tài)會加劇蛋白分子間的錯誤相互作用而導(dǎo)致分子聚集。
醫(yī)學(xué)應(yīng)用
人類基因圖譜的遺傳密碼序列最近即將全部揭曉，科學(xué)家大膽地預(yù)測醫(yī)學(xué)即將進(jìn)入分子醫(yī)學(xué)與基因治療的時代，我們不僅可以利用分子醫(yī)學(xué)或生物晶片的方法，找出有問題的致病分子，利用基因工程的方法加以改造，進(jìn)行所謂“基因治療“，還可以分析某某人的全部遺傳密碼序列，提前預(yù)測將來發(fā)生某種疾病的傾向。一切似乎非常完美，真的是如此嗎？
臨床的疾病，真正屬于單一基因發(fā)生突變的仍屬少數(shù)，大部分的疾病依舊原因不明，據(jù)推測多基因（Polygenic）或多因子（Polyfactorial）的原因占了大宗。單基因的疾病，例如苯酮尿癥（Phenylketonuria）、舞蹈癥（Huntington’sChorea）、地中海型貧血（beta-Thalassemia）等只占了很小的比例，常見的疾病，例如高血壓、糖尿病、退化性關(guān)節(jié)炎、老人失智癥，可能是好幾個基因出了問題，加上環(huán)境的因素的影響。對于單基因的疾病，現(xiàn)在可以應(yīng)用遺傳連鎖（Linkagestudy）的方法，將致病基因定位（Positionalcloning），再破解遺傳密碼，但是多基因或多因子造成的疾病，目前并沒有可行的遺傳學(xué)理論或?qū)嶒?yàn)方法，可以用來找到所有可能相關(guān)的基因。
因?yàn)槭艿结t(yī)學(xué)倫理的約束，基因治療的臨床價(jià)值迄今仍未得到證明?；蛑委熥钤缡轻槍DA（Adenosinedeaminase）缺乏引起的免疫缺乏癥（泡泡娃娃，Bubblebaby），由美國國家衛(wèi)生院的FrancisAnderson等人主持，他們?nèi)〕霾∪说墓撬杓?xì)胞，用基因工程的技術(shù)加以改造，修補(bǔ)其免疫缺損，再重新輸回病人的身體，基因治療的同時，病人也接受ADA酵素的治療，研究人員擔(dān)心萬一基因治療無效，因此不敢貿(mào)然停止ADA的使用，基因治療究竟是否有效，并沒有客觀的結(jié)論。
1980年代有學(xué)者在國際知名的Nature雜志上發(fā)表研究論文，指出精神分裂癥及躁郁癥與遺傳的關(guān)系，精神分裂癥的基因被定位于第五對染色體，躁郁癥的基因則位于第十一對染色體，后來相關(guān)的研究并不能重復(fù)這些結(jié)果，因此早先發(fā)表的文章遭到撤回，試想高血壓，糖尿病究竟是單基因、多基因、或者環(huán)境因素所造成，迄今仍原因未明，更何況這些復(fù)雜的精神疾病！
人類行為的遺傳模式到現(xiàn)在仍不清楚，大部分精神分裂癥及躁郁癥的病人都是偶發(fā)的個案，偶而有家族史，但是很少有三代以上的家族病史，無法套用目前基因連鎖定位（Linkagestudy）來做致病基因的染色體定位；大部分的病人多半在二十歲左右發(fā)病，不容易找到對象結(jié)婚，因此精神疾病如果完全是由于遺傳基因的作用，他們的遺傳基因也很難傳遞到下一代，但是人口中精神分裂癥及躁郁癥的病人所占的比例始終約略小于百分之一，這種現(xiàn)象很難以現(xiàn)有的遺傳學(xué)理論解釋；精神疾病目前診斷的方式，仍然以癥狀診斷為主，始終缺乏生物性的診斷方法，譬如抽血檢查血液中的化學(xué)物質(zhì)，或者影像學(xué)的檢查，看看腦部那個結(jié)構(gòu)出了問題；精神疾病的異質(zhì)性（Heterogenecity）相當(dāng)高，增加研究的困難度，很難區(qū)分究竟是先天遺傳或者后天環(huán)境造成。
1980年代曾有學(xué)者以美國東部Amish族群作為研究躁郁癥的對象，后來因?yàn)樯贁?shù)幾個個案的診斷有疑義，整的研究結(jié)果受到質(zhì)疑。自從Watson及Crick于1953年發(fā)表DNA的論文之后，分子生物學(xué)一日千里，經(jīng)由國際上許多科學(xué)家的協(xié)同努力，今天終于揭開人類的遺傳密碼序列，但是行為科學(xué)與精神醫(yī)學(xué)連入口在哪里，現(xiàn)在都還不知道，之所以如此艱難，是因?yàn)榈侥壳盀橹?，連最基本的心智功能都沒有明確的定義，更遑論要整合各種研究的結(jié)論，例如記憶（Memory）就有好多種分法，譬如分成即時記憶、短程記憶及長程記憶，也可分為明確記憶（Explicitmemory）及隱含記憶（Implicitmemory），加上工作狀態(tài)記憶（Workingmemory）等等；大腦可以記憶，小腦也有記憶能力，例如開車，遇到緊急狀況踩煞車，通常是反射動作，不經(jīng)過大腦考慮，單單對于記憶的了解就如此凌亂，其他如情緒、知覺、理解力、邏輯推理能力等等，迄今仍是渾沌一片。
樂觀的看來，最近這十年，或者最近這一百年，不會有太大進(jìn)展，悲觀的一派則認(rèn)為人類的心智永遠(yuǎn)沒有解答，除非遺傳學(xué)以及神經(jīng)科學(xué)理論的基本架構(gòu)有劃時代突破性的發(fā)現(xiàn)。
意義
第一密碼的闡明解決了基因在不同生物體之間的轉(zhuǎn)移與表達(dá)，開辟了遺傳工程和蛋白工程的新產(chǎn)業(yè)。但是在異體表達(dá)的蛋白質(zhì)往往不能正確折疊成為活性蛋白質(zhì)而聚集形成包含體。生物工程的這個在生產(chǎn)上的瓶頸問題需要第二密碼的理論研究和折疊的實(shí)驗(yàn)研究來指導(dǎo)和幫助解決。由于分子伴侶在新生肽鏈折疊中的關(guān)鍵作用，它一定會對提高生物工程產(chǎn)物的產(chǎn)率有重要的實(shí)用價(jià)值。
蛋白工程的興起，已經(jīng)使人們不再滿足于天然蛋白的利用，而開始追求設(shè)計(jì)自然界不存在的全新的具有某些特定性質(zhì)的蛋白質(zhì)，這就開辟了蛋白設(shè)計(jì)的新領(lǐng)域。前面提到的把原來主要是β-折疊結(jié)構(gòu)改變?yōu)橐粋€主要是α-螺旋的新蛋白的設(shè)計(jì)就是這方面的一個例子，更多的努力將集中于有實(shí)用意義的蛋白設(shè)計(jì)上。近年來得知某些疾病是由于蛋白質(zhì)折疊錯誤而引起的如類似于瘋牛病的某些神經(jīng)性疾病老年性癡呆癥帕金森氏癥。這已引起人們極大的注意。異常刺激會誘導(dǎo)細(xì)胞立即合成大量應(yīng)激蛋白幫助細(xì)胞克服環(huán)境變化，這些應(yīng)激蛋白多半是分子伴侶。由于分子伴侶
在細(xì)胞生命活動的各個層次和環(huán)節(jié)上都有重要的甚至關(guān)鍵的作用，它們的表達(dá)和行為必然與疾病有密切關(guān)系。如局部缺血化療損傷心臟擴(kuò)大高燒炎癥感染代謝病細(xì)胞和組織損傷以及老年化都與應(yīng)激蛋白有關(guān)。因此在醫(yī)學(xué)上不僅開辟了與分子伴侶和應(yīng)激蛋白有關(guān)的新的研究領(lǐng)域，也開創(chuàng)了廣闊的應(yīng)用前景。
參考資料
[1]
揭開遺傳密碼子的起源之謎 · 科學(xué)網(wǎng)[引用日期2015-10-29]
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這家伙太懶了，什么都沒寫！
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