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葉酸
本詞條是多義詞，共2個義項
水溶性維生素
葉酸含有1個或多個谷氨?；?/a>，天然存在的葉酸大都是多谷氨酸形式。葉酸的生物活性形式為四氫葉酸。葉酸為黃色結晶，微溶于水，但其鈉鹽極易溶于水。不溶于乙醇。在酸性溶液中易破壞，對熱也不穩(wěn)定，在室溫中很易損失，見光極易被破壞。
基本信息
| 中文名 | 葉酸 |
| 外文名 | folic acid |
| 化學式 | C19H19N7O6 |
| 別名 | 維生素B9、抗貧血因子、蝶酰谷氨酸、維生素M、維生素Bc等 |
| 熔點 | 250℃ |
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主要介紹
葉酸是蝶啶的衍生物，最初由肝臟分離出來，后來發(fā)現植物的綠葉中含量十分豐富，故名為葉酸。它廣泛地存在于肉類、鮮果、蔬菜中，為黃色結晶狀粉末，無味無臭，其鈉鹽易溶于水，不溶于醇和乙醚及其他有機溶劑，不溶于冷水但稍溶于熱水。在酸性溶液中不穩(wěn)定，易被光破壞。
歷史淵源
1931年，印度孟買產科醫(yī)院的醫(yī)生L.Wills等人發(fā)現，酵母或肝臟濃縮物對妊娠婦女的巨幼紅細胞性貧血癥狀有一定的作用，認為這些提取物中有某種抗貧血因子；1935年，有人發(fā)現酵母和肝臟提取液對猴子貧血癥狀有一定的作用，描述其為VM；1939年，有人在肝中發(fā)現了抗擊貧血的因子，稱為VBe；1941年H.K.Mitchell等人發(fā)現菠菜中有乳酸鏈球菌的一個因子，稱作葉酸。1945年，R.B.Angier等人在合成蝶酰谷氨酸時，發(fā)現以上所有的因子都是同一種物質，并完成了結構測定，之后常稱之為葉酸。所以，葉酸又叫維生素B9、抗貧血因子、蝶酰谷氨酸等。
理化性質
葉酸（FolicAcid）是一組化學結構相似，生化特征相近的化合物的統(tǒng)稱，由蝶啶、對氨基苯甲酸與1個或多個谷氨酸結合而成。
葉酸亦稱維生素M，是淡橙黃色結晶或是薄片，分子式是C19H19N7O6，分子量是441.4，熔點是250℃，溶于熱稀鹽酸和硫磺，略溶于乙酸、酚吡啶、氫氧化堿及碳酸堿溶液，在乙醇、丁醇、醚、丙酮、氯仿和苯溶液中不溶。
在生物體中，蛋白質、核苷酸、泛酸的合成及分子的甲基化都需要一碳單位的參與，而葉酸是介導一碳單位轉移極其重要的輔助因子，葉酸主要參與了嘌呤和嘧啶的從頭合成。葉酸因吡嗪環(huán)上有不同形式的取代物及其鄰位—氨基苯甲酰谷氨酸部分結合不同數量的谷氨酸殘基而形成了不同形式的葉酸：
（1）吡嗪環(huán)被部分還原——二氫葉酸；
（2）吡嗪環(huán)被完全還原——四氫葉酸；
代謝過程
進入機體的葉酸在二氫葉酸還原酶作用下轉變?yōu)槎淙~酸，進而轉化為四氫葉酸；在絲氨酸羥甲基轉移酶的作用下，四氫葉酸活化為5，10-亞甲基四氫葉酸，該反應是可逆的；在亞甲基四氫葉酸還原酶的作用下，5，10-亞甲基四氫葉酸轉化為5-甲基四氫葉酸；同型半胱氨酸、維生素B12，在蛋氨酸合成酶作用下，5-甲基四氫葉酸為其提供甲基，合成蛋氨酸。
缺乏原因
葉酸對生物體的作用主要表現在以下幾個方面：參與遺傳物質和蛋白質的代謝；影響動物繁殖性能；影響動物胰腺的分泌；促進動物的生長；提高機體免疫力。葉酸缺乏的可能原因包括攝入量不足；需要量增加；腸道吸收障礙；維生素C缺乏；使用葉酸拮抗藥；肝臟疾病等。
用途
- 用于治療由于各種原因所致的葉酸缺乏及葉酸缺乏所致的巨幼細胞貧血。
- 可預防慢性溶血性貧血。
- 也可預防因長期服用止痛藥、抗驚厥藥、長期慢性溶血引起的葉酸缺乏。
吸收需要
葉酸廣泛分布于綠葉植物中，如菠菜、甜菜、硬花甘藍等綠葉蔬菜，在動物性食品（肝臟、腎、蛋黃等）、水果（柑橘、獼猴桃等）和酵母中也廣泛存在，但在根莖類蔬菜、玉米、米、豬肉中含量較少。但是在這些綠葉蔬菜中，葉酸含量較高的主要是東風菜、馬蹄葉、山尖子菜、柳蒿芽、刺五加皮、野蘆筍，含量分別是36.195、23.478、20.137、67.600、59.553、22.032μg/g。
進入機體內的多谷氨酸形式的葉酸必須降解為游離葉酸，方可被機體吸收。對多谷氨酸葉酸起水解作用的是小腸黏膜上皮中的γ-L-谷氨酰羧肽酶。葉酸結合蛋白在葉酸的消化、分布和貯存起關鍵作用。已發(fā)現的葉酸結合蛋白有三類：高親和力葉酸結合蛋白、與膜有關的結合蛋白和細胞質結合蛋白。高親和力葉酸結合蛋白保護了葉酸在血液中的穩(wěn)定存在，還可能控制了血漿中葉酸鹽分布的專一性。
一般情況下，正常人的需要量為100~200μg/d，世界衛(wèi)生組織的推薦量為：成人200μg/d，孕婦和乳母400μg/d。FDA的最新葉酸食用量標準如下：25歲～50歲（男性）為240μg/d；25歲～50歲（女性）為190μg/d；乳母、孕婦為400μg/d；嬰幼兒為200～400μg/d。
相關疾病
人體葉酸缺乏癥
神經管畸形
神經管畸形（NTDs）是胚胎在發(fā)育過程中神經管閉合不全而引起的一組缺陷，包括無腦兒、腦膨出、脊柱裂等，是最常見的新生兒缺陷疾病之一。世界范圍內NTDs發(fā)病率約為千分之零點五至千分之二。我國是NTDs的高發(fā)國家，每年約有10萬左右例NTDs患兒出生，發(fā)病率高達千分之二點七四。NTDs給家庭和社會帶來沉重的壓力和負擔。
NTDs的發(fā)病主要由基因與環(huán)境的相互作用導致。1991年，英國醫(yī)學研究委員會才首次證實了妊娠前后補充葉酸可預防NTDs的發(fā)生，降低50-70%的發(fā)病率。葉酸對NTDs的預防作用已被認為是20世紀后期最令人激動的醫(yī)學發(fā)現之一。1995年，我國衛(wèi)生局提倡新婚和準備生育的婦女服用葉酸增補劑，使“九五”期間我國NTDs的發(fā)生率下降50%。2000年，中國營養(yǎng)協(xié)會建議育齡婦女毎日膳食中葉酸的推薦攝入量為400微克，各階段的產婦為每天600微克。葉酸的每日最高允許攝入量均為1000微克。
巨幼紅細胞貧血
巨幼細胞貧血（MA）是由于缺乏葉酸或維生素B12而引起的脫氧核糖核酸合成障礙而導致的一種貧血，以嬰孩與孕婦多見。正常發(fā)育的胎兒要求母親體內有大量的葉酸儲備，如果在臨產或產后早期葉酸儲備耗盡，導致胎兒和母親巨幼細胞貧血。補充葉酸后，本病可迅速恢復和治愈。
葉酸與唇腭裂
唇腭裂（CLP）是最常見的先天性出生缺陷崎形之一，尤其是在中國的發(fā)病率高達千分之一點八二，我國平均每年約有4~5萬唇腭裂患兒出生。唇腭裂的發(fā)病原因還不明確，事實證明母孕早期補充葉酸可預防唇腭裂兒的出生。有學者研究了179例唇腭裂家庭和204例對照家庭，發(fā)現未補充葉酸或者低葉酸飲食的母親，生出唇腭裂孩子的風險比正常補充葉酸的家庭大約高6倍。
其他疾病
葉酸缺乏會給母親和孩子帶來很大傷害，例如，習慣性流產、早產、嬰兒出生體重過低、胎兒消化不良及生長遲緩等。許多文獻報道，老年期癡呆癥、抑郁癥及新生兒的神經系統(tǒng)發(fā)生異常等有關腦病變疾病，都與葉酸的缺乏有著一定的關聯(lián)。另外，缺乏葉酸還可能引起腫瘤（子宮癌、支氣管癌、食道癌、大腸癌等）、慢性萎縮性胃炎、結腸炎、冠心病和腦血管疾病等多種疾病，以及其他如舌炎、生長不良、智力退化等癥狀。成年人若缺乏葉酸又飲酒過量可能會改變其腸黏膜的結構。
葉酸對以上疾病均有預防的治療作用，除了NTDs外，補充葉酸即可使機體恢復健康，這種葉酸與疾病間的可逆關系在臨床上非常重要。
合成方法
傳統(tǒng)的葉酸合成方法是利用硝基苯甲酸，經過酰氯化、縮合、還原、環(huán)合四個步驟最終得到葉酸。該方法雖然可合成葉酸，但合成路線復雜，生產時間長，生產成本高，且收率低，不利于大規(guī)模生產。反應方程式如圖1.1所示：
以2-羥基丙二醛為中間體
用2-羥基丙二醛與兩分子的L-N-對氨基苯甲酰谷氨酸反應得到相應的二亞胺結構，然后在亞硫酸鹽的存在下，于pH值為3～8，溫度為0～100℃的條件下與6-羥基-2，4，5-三氨基嘧啶反應制得葉酸。該反應可在水溶液中進行，也可在與水混溶的惰性有機溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲醇、乙醇溶劑中進行。優(yōu)先選擇以水為溶劑，當使用混合溶劑時，惰性溶劑應與水混溶，且水含量應該大于30%。
具體操作如下：氮氣保護下，將5.32g對氨基苯甲酰谷氨酸、20mL0.1mol/LHCl加入100mL的五口瓶中，再加入0.88g2-羥基丙二醛和3mL水，室溫攪拌1h。然后加入2.52gNa2SO3攪拌升溫至38℃，將2.39g三氨基嘧啶硫酸鹽在1h內分批加入反應瓶，用2mol/L的Na2CO3溶液調pH值維持在6.0，反應4h結束。用醋酸調節(jié)反應液pH至3.0，析出葉酸沉淀，過濾，得到3.08g葉酸粗品，純化后收率63.5%。
該方法雖然收率有所提高，但其生產成本很高，需氮氣保護，且2-羥基丙二醛難于制備。
C·維爾利等人再次嘗試，用1，1，3，3-四甲氧基丙醇在酸性條件下水解得到2-羥基丙二醛。2-羥基丙二醛與對-氨基苯甲酰基-L-谷氨酸反應得到了相應的二亞胺固體，然后將制得的二亞胺固體與三氨基嘧啶硫酸鹽反應制得葉酸。此工藝雖然和硝基苯甲酸生成葉酸的方法比較，合成步驟簡單易行，且收率較高，但制得的葉酸粗品提純操作較為復雜，需要利用硅膠柱進行分離操作，無法應用于大規(guī)模生產。
1948年，Hultquist等用1，1，3-三氯丙酮與2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶縮合制得4-氨基-4-羥基-6-氯代甲基蝶啶。
現國內主要以三氯丙酮、2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽和對氨基苯甲酰谷氨酸為原料合成葉酸。將三氯丙酮、L-N-對氨基苯甲酰谷氨酸、6-羥基-2，4，5-三氨基嘧啶硫酸鹽在焦亞硫酸鈉和碳酸鈉存在下，保持pH3.0～3.5，于40～45℃的反應溫度條件下，反應5h，得葉酸。
此操作工藝簡單，反應時間短，條件容易控制，生產成本低。但存在廢水廢氣量大的缺點。在生產三氯丙酮的過程中也存在較大污染，主要存在以下兩方面問題。
(1)廢水污染嚴重。制得的氯代混合物需用大量水進行水提操作，以得到濃度可用于生產的三氯丙酮水提液，致使產生大量廢水。
除制備三氯丙酮存在廢水和廢氣的污染，在合成葉酸的步驟中，同樣存在此類問題。由于2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽的溶解性差，反應過程中水量較大，滴加的三氯丙酮水提液也在反應體系中帶入大量水。除此之外，在最后的提純操作中，需進行酸溶水析，這些操作共同導致整體反應廢水污染嚴重。
主要應用
動物上的應用
（1）葉酸在豬上的應用
研究表明，添加2.5mg/kg葉酸，仔豬的全期日增重較基礎日糧組有顯著提高，血清中蛋白質濃度，肝臟中DNA、RNA及蛋白質含量都有顯著升高，血清中尿素氮濃度極顯著降低。同時，也得出更高水平的葉酸添加劑量反而降低了仔豬生長性能。
有學者研究發(fā)現葉酸的補充對初產母豬繁殖性能無顯著影響，但是極顯著提高初產母豬和新生仔豬血清中葉酸含量。葉酸作為一碳單位代謝重要的輔助因子，能夠降低血漿同型半胱氨酸含量，從而改善脂質過氧化。蛋白質組學分析表明：葉酸對大鼠肝臟的抗氧化酶表達量及其活力都有顯著影響。
（2）葉酸在乳牛上的應用
葉酸在反芻動物上的研究較少，一般認為反芻動物的瘤胃微生物可以合成葉酸并很好地利用，但是Girard等認為，經產乳牛在妊娠階段對葉酸的需要量很大，仍需要從日糧中添加。在高產乳牛的組織代謝中，葉酸和膽堿可以為乳牛體組織提供一碳基團，用于能量與蛋白質代謝、嘌呤與DNA的合成，從而改善乳牛的生產性能。
（3）葉酸在雞養(yǎng)殖上的應用
有學者在肉雜雞日糧中分別添加1.64、2.14和2.64mg/kg葉酸，結果1.64mg/kg的添加量顯著提高了肉雜雞的采食量和平均日增重，并顯著提高了其血清中果糖胺的含量，2.64mg/kg水添加量則顯著提高了肉雜雞血清尿酸的含量；葉酸的添加能顯著提高21日齡肉仔雞血清蛋白質的含量，3.0mg/kg水平的添加量還能顯著提高肉仔雞的采食量和平均日增重，并能顯著降低料重比，且發(fā)現葉酸與煙酸聯(lián)用能極顯著提高肉仔雞的平均日增重；另有研究表明煙酸與葉酸聯(lián)用能顯著降低肉仔雞的腹脂重和腹脂率，顯著提高胸肌重、腿肌重和腿肌率，并能顯著提高肉仔雞的胸腺指數、脾臟指數和法氏囊指數，還能在一定程度上提高血清中免疫球蛋白的含量，顯著降低血清中的膽固醇含量，且能提高干物質、粗蛋白、粗脂肪、粗纖維、有機物和無氮浸出物的表觀消化率。
醫(yī)藥應用
現有的研究報道都表明葉酸對人類的健康有著極其重要的作用。葉酸缺乏會導致新生兒神經畸形，血栓閉塞性心、腦血管疾病，厭食癥與神經性厭食癥，巨幼紅細胞貧血，老年血管性癡呆，抑郁癥等疾病的危險。
（1）葉酸對新生兒神經管畸形的影響調查
有學者對美國人在2003-2006年從飲食、營養(yǎng)保健品中補充葉酸的研究表明，育齡婦女的葉酸攝入量是必須改進的。在NTDs高發(fā)地區(qū)，每日提供給孕婦的葉酸僅為100μg，遠低于孕婦每日需要量。
在美國食品中葉酸的強化補充使有神經閉合缺陷嬰兒的出生率下降了19%，但并不排除其他因素對此降低產生的作用。
0.4毫克葉酸用于預防胎兒神經管畸形，斯利安葉酸項目研究，經過全國25萬例中美預防神經管畸形合作項目驗證，準媽媽在備孕期間就服用0.4毫克葉酸可以下降胎兒神經管畸形率85%，此項結果至今被全球50多個國家廣泛應用。5毫克葉酸是用來治療女性貧血，消費者在選擇購買時一定要認真看好說明書，根據不同情況進行選擇。
（2）葉酸對人類其他疾病的影響研究
葉酸除了對于預防嬰兒發(fā)生神經閉合不完全有效果之外，在人類一些常見疾病的預防中也起到了一定的作用。
（3）葉酸對其他疾病的影響研究
血漿中同型半胱氨酸濃度的升高會導致血栓閉塞性心、腦血管疾病，厭食癥與神經性厭食癥，老年血管性癡呆，抑郁癥等疾病的發(fā)生。在同型半胱氨酸的循環(huán)代謝中，葉酸是重要的輔助因子，葉酸經過活化可以轉化成5，10-亞甲基四氫葉酸，為同型半胱氨酸轉化為蛋氨酸提供甲基。葉酸缺乏使大量的同型半胱氨酸蓄積，排到細胞外造成血漿中同型半胱氨酸濃度升高，導致疾病。研究表明，葉酸強化食品的食用對中老年人血清葉酸水平的提高有本質性聯(lián)系。葉酸可以降低無痛風史人群患痛風的幾率。葉酸缺乏會出現機體多系統(tǒng)受損，在消化系統(tǒng)主要是會發(fā)生結腸炎、慢性萎縮性胃炎，增加結腸癌和胃癌的危險。葉酸補充劑能夠抑制結腸直腸癌的復發(fā)率。
制劑和規(guī)格
- 藥物的制劑和規(guī)格不同，它們的給藥方法、途徑和吸收速度、穩(wěn)定性也不一樣，各有特點。不同廠家的制劑因制作工藝不同，其藥物效果和不良反應可能也不一樣。具體如何選擇請咨詢醫(yī)生。葉酸兒科常用制劑和規(guī)格如下。
- 片劑：0.4mg；5mg。
- 注射劑：15mg（1ml）。
- 復方葉酸注射液：每支1ml，含葉酸5mg，維生素B??30μg。
用藥須知
禁止使用
- 對葉酸過敏的患者禁止使用。
避免使用葉酸
- 葉酸與一些藥物可以相互作用、相互影響。如果你正在使用其他藥物，使用葉酸前請務必告知醫(yī)生，并咨詢醫(yī)生是否能用藥，如何用藥。
- 藥物是有不良反應的。但也不要因害怕不良反應而拒絕用藥。你可以仔細閱讀藥物說明書或者咨詢醫(yī)生，了解葉酸的藥物不良反應，做好一定的心理準備。
如何用藥
- 兒童處在身體發(fā)育階段，肝臟、腎臟、心臟和大腦等重要器官尚未發(fā)育完全，因此用藥不同于成人，需要嚴格遵醫(yī)囑用藥。
- 治療量：口服，每次5mg，每日3次，或每日1～3片，分3次給予，連用2周后改為每日5mg，至血紅蛋白正常。
- 預防量：每次0.4mg，每日1次。
- 肌注：每次10～20mg，每日1次，或復方葉酸制劑，肌注，每日1～2ml。
注意事項
- 靜注可致不良反應，不宜使用。
- 大量服用葉酸時，可使尿呈黃色。
- 大劑量持續(xù)服用葉酸可降低血清維生素B??的含量，加重神經系統(tǒng)癥狀，因此當診斷不明而需用葉酸作為診斷性治療時，每日量以不超過0.4mg為宜。
- 營養(yǎng)性巨幼細胞貧血常合并缺鐵，應同時補充鐵，并補充蛋白質及其他B族維生素。
漏服怎么辦
- 盡快補充漏服的藥物。如果到了下次服藥時間，就不要加用所漏服的藥物。
保存方法
- 葉酸藥品應該在室內避光、干燥處密閉保存。葉酸可以在冰箱里冷藏，但不要冷凍。有些糖漿劑、液體藥劑開封后超過14天不用請務必扔掉。
- 不要將該藥物分享給與你有相同癥狀的人使用。
- 藥物要遠離兒童。
不良反應
- 少數患者長期服用后可出現厭食、惡心、腹脹等胃腸道癥狀。
- 偶見過敏反應。
- 其他不良反應請仔細閱讀藥品說明書。
相互作用
- 有些藥物可能與葉酸相互作用，包括處方藥、非處方藥、疫苗、維生素、草藥等。這些藥物與葉酸一起使用前請咨詢醫(yī)生。
- 大劑量葉酸能拮抗苯巴比妥、苯妥英鈉和撲米酮的抗癲癇作用，可使癲癇發(fā)作的臨界值明顯降低，并使敏感患者的發(fā)作次數增加。因此，這些患者應用的葉酸劑量主張不超過0.4mg為宜，以免影響病情。
- 維生素C會抑制葉酸在胃腸中的吸收。
合理使用
- 藥物必須合理使用，避免濫用。處方藥應該由醫(yī)生開置，非處方藥應該仔細閱讀藥物說明書。
- 葉酸是處方藥，必須由醫(yī)生根據你的病情開處方使用。自行用藥可能會增加你的相應濫用藥物風險：浪費藥物資源，貽誤病情，產生耐藥，嚴重藥物不良反應。
- 葉酸需要遵照醫(yī)生處方足量、足療程應用。病情完全控制前你的癥狀可能會有所減輕，但不要輕易減量、停藥，以免形成耐藥、病情反復或者再次加重。
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