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藥物雜質(zhì)
藥物的雜質(zhì)是指藥物中存在的無治療作用或者影響藥物的穩(wěn)定性、療效，甚至對人體的健康有害的物質(zhì)。在藥物的研究、生產(chǎn)、貯存和臨床應用等方面，必須保持藥物的純度，降低藥物的雜質(zhì)，這樣才能保證藥物的有效性和安全性。通常可以將藥物的結(jié)構、外觀性狀、理化常數(shù)、雜質(zhì)檢查和含量測定等方面作為一個相互關聯(lián)的整體來評價藥物的純度。藥物中含有的雜質(zhì)是影響藥物純度的主要因素，如藥物中含有超過限量的雜質(zhì)，就有可能使理化常數(shù)變動，外觀性狀產(chǎn)生變異，并影響藥物的穩(wěn)定性；雜質(zhì)增多也必然使藥物的含量偏低或活性降低，毒副作用顯著增加。因此，藥物的雜質(zhì)檢查是控制藥物純度，提高藥品質(zhì)量的一個非常重要的環(huán)節(jié)。
基本信息
| 中文名 | 藥物雜質(zhì) |
| 類型 | 一般雜質(zhì)和特殊雜質(zhì) |
| 本質(zhì) | 有害的物質(zhì) |
| 作用 | 毒性作用 |
純度
藥物的純度即藥物的純凈程度，是反映藥品質(zhì)量的一項重要指標。
人類對藥物純度的認識是在防治疾病的實踐中積累起來，并隨著分離、檢測技術的提高而進一步發(fā)現(xiàn)藥物中存在的新雜質(zhì)，從而不斷提高對藥物純度的要求。鹽酸哌替啶就是一個典型的例子。早在1948年，鹽酸哌替啶已被收入英國藥典并廣泛使用，直至1970年經(jīng)氣相色譜分離鑒定，才發(fā)現(xiàn)其中還混有兩種無效的異構體(Ⅱ)和(Ⅲ)。這兩種雜質(zhì)是生產(chǎn)中因工藝條件控制不當而產(chǎn)生的，它們的含量有時甚至高達20%～30%。目前中國藥典、英國藥典、美國藥典均對這些雜質(zhì)的量加以控制。總之，對于藥物純度的要求不是一成不變的，而應隨著臨床應用的實踐和分析測試技術的發(fā)展不斷改進，使之更趨完善。
來源
藥物中的雜質(zhì)主要有兩方面的來源：一方面是由藥物生產(chǎn)過程中引入；另一方面是在貯存過程中受外界條件的影響，引起藥物理化性質(zhì)發(fā)生改變而產(chǎn)生。當然，藥物受到污染等也會引入雜質(zhì)。
藥物在生產(chǎn)過程中引入雜質(zhì)，常常是由于原料不純或反應不完全，以及中間產(chǎn)物和反應的副產(chǎn)物存在，在精制時未能按要求的標準除去。此外，與生產(chǎn)器皿的接觸也會不同程度地引入重金屬及砷鹽等。例如，用水楊酸為原料合成阿司匹林時，由于反應不完全，可能引入水楊酸雜質(zhì)。
從植物原料中提取分離藥物，由于植物中常會含有與產(chǎn)品化學結(jié)構及性質(zhì)相似或不相似的物質(zhì)，在提取過程中分離不完全而引入產(chǎn)品中。如從阿片中提取嗎啡時，從原料中可能引入其他生物堿。
在藥物生產(chǎn)過程中常需加入試劑、溶劑或催化劑，由于溶解度、吸附、吸留、共沉淀、混晶生成等原因，不可能完全除去，使產(chǎn)品中存在有關雜質(zhì)。如使用酸性或堿性試劑處理后，可能使產(chǎn)品中帶有酸性或堿性雜質(zhì)；用有機溶劑提取或精制后，在產(chǎn)品中就可能有殘留有機溶劑。中國藥典中規(guī)定必須檢查藥物在生產(chǎn)過程中引入的有害有機溶劑（如苯、氯仿、1，4-二氧六環(huán)、二氯甲烷、吡啶等）的殘留量。
藥物在制劑生產(chǎn)過程中，也可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)。如鹽酸普魯卡因注射劑在高溫滅菌過程中，可能水解為對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，因此中國藥典中鹽酸普魯卡因原料藥不檢查對氨基苯甲酸，而注射劑要檢查此雜質(zhì)。
藥物在貯存過程中受外界條件的影響而產(chǎn)生有關雜質(zhì)，如在溫度、濕度、微生物、時間等因素的影響和作用下，引起藥物發(fā)生水解、氧化、分解、異構化、發(fā)霉等變化，使藥物中產(chǎn)生有關的雜質(zhì)。水解反應是藥物最容易發(fā)生的變質(zhì)反應。苷類、鹵烴類、酯類、酰脲類、酰肼類、酰胺類結(jié)構的藥物，在水分的存在下容易水解。具有酚羥基、巰基、芳香第一胺基、肼基、醛基以及長鏈共軛雙鍵等結(jié)構的藥物，在空氣中易被氧化引進雜質(zhì)而使這些藥物降效或失效，甚至產(chǎn)生毒性。如麻醉乙醚在日光、空氣及濕氣的作用下，易氧化分解為醛及有毒的過氧化物，藥典規(guī)定啟封后在24小時內(nèi)使用。在溫度、光照等因素的影響下，還可使一些藥物產(chǎn)生異構化反應。在水分、溫度適宜的條件下，微生物能使某些藥物變質(zhì)。
種類
藥物中的雜質(zhì)按來源可分為一般雜質(zhì)和特殊雜質(zhì)。
特殊雜質(zhì)是指在藥物的生產(chǎn)和貯藏過程中，根據(jù)藥物的性質(zhì)和生產(chǎn)工藝而引入的雜質(zhì)，如阿司匹林中的游離水楊酸，甲硝唑中的2-甲基-5-硝基咪唑等。雜質(zhì)還可以分為信號雜質(zhì)和有害雜質(zhì)。信號雜質(zhì)本身一般無害，但其含量的多少可以反映出藥物的純度水平，如含量過多，表明藥物的純度差，提示藥物的生產(chǎn)工藝不合理或生產(chǎn)控制存在問題。氯化物、硫酸鹽就屬于信號雜質(zhì)。有害雜質(zhì)如重金屬、砷鹽等，對人體有毒害或影響藥物的穩(wěn)定性，在質(zhì)量標準中應嚴格加以控制，以保證用藥安全。
安全性的影響
藥物的雜質(zhì)與藥品安全性的關系是一個受很多因素影響的復雜的關系，通常藥物中的雜質(zhì)大多具有潛在的生物活性，有的甚至與藥物相互作用從而影響藥物的效能和安全性，嚴重的可能產(chǎn)生毒性作用。
1.由于藥物的雜質(zhì)而產(chǎn)生的毒副作用
如β-內(nèi)酰胺環(huán)作用生成的青霉噻唑蛋白具有免疫原性，是其外源性過敏源，貯存過程中-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合生成的高分子聚合物是內(nèi)源性過敏源，這些都是β-內(nèi)酰胺類抗生素容易引發(fā)過敏反應的原因；此外如雜環(huán)藥物中最常見的合成雜質(zhì)N-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫基吡啶(MPTP)能選擇性地破壞黑質(zhì)和蒼白球的多巴能神經(jīng)元，誘發(fā)與帕金森氏癥類似的癥狀；四環(huán)素中的降解產(chǎn)物引起范科尼綜合癥；甲氨蝶呤的副產(chǎn)物產(chǎn)生發(fā)熱反應等。
手性化合物有的對映體藥理作用相同但程度不同，而有的作用具有互補性，但大多數(shù)藥物的光學異構體會影響藥物的效能，甚至是嚴重的不良反應。有報道指出手性化合物的光學異構體對藥物效能的影響主要表現(xiàn)在以下幾個方面：使藥物效能降低：如喹諾酮類抗生素氧氟沙星外消旋體的作用僅為左消旋體的一半；藥理作用相反：如扎考比利的R-對映體為5-HT3受體拮抗劑，而S-對映體為5-HT3受體激動劑；產(chǎn)生嚴重的不良反應：如沙利度胺(Thalidomide)R-異構體及其體內(nèi)的兩個代謝產(chǎn)物均有很強的對胚胎毒性和致畸作用。
檢查方法
從藥物中雜質(zhì)產(chǎn)生的影響來考慮，雜質(zhì)的含量越少越好，但若要將雜質(zhì)完全除去，勢必造成生產(chǎn)上操作處理的困難，增加生產(chǎn)成本，降低收效，在經(jīng)濟上加重患者的負擔。另一方面要除盡雜質(zhì)，對藥物的效用、貯存、調(diào)劑上也沒有必要，而且也不能完全除盡雜質(zhì)。所謂的純是相對的，只要藥物中的雜質(zhì)含量在一定的限度內(nèi)，對人體不產(chǎn)生毒害，不影響藥物的療效和穩(wěn)定性，就可供醫(yī)療保健用。雜質(zhì)的限量是指藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量。藥典規(guī)定的雜質(zhì)檢查主要為限量檢查。檢查時，一般不需測出雜質(zhì)的準確含量，只要雜質(zhì)的含量控制在限量范圍內(nèi)，即為合格。
藥物中雜質(zhì)的限量控制有三種方法：對照法、靈敏度法和比較法。對照法應用廣泛。
（1）對照法系取一定量被測雜質(zhì)的純物質(zhì)或?qū)φ掌放涑蓸藴嗜芤?，與一定量供試品配成的供試液經(jīng)同樣處理后，比較二者的反應結(jié)果，從而確定所含雜質(zhì)是否超過限量規(guī)定。使用此類方法時，需注意平行原則，供試品溶液和標準溶液應在完全相同的條件下反應，如加入的試劑、反應的溫度、放置的時間等均應相同。只有這樣，反應的結(jié)果才有可比性。
（2）靈敏度法即在供試品溶液中加入試劑，在一定條件下反應，觀察有無正反應出現(xiàn)，以不出現(xiàn)正反應為合格，即以該檢測條件下反應的靈敏度來控制雜質(zhì)限量。如純化水中氯化物的檢查是在50ml樣品中加入稀硝酸和硝酸銀試液，不得發(fā)生渾濁。本法不需對照品。
（3）比較法是對某些測定數(shù)值（如pH值、熾灼殘渣量、干燥失重量、吸收度等）要求不得超過其限量值或范圍。如注射用青霉素鈉在105℃干燥減失重量不得過1.0%。本法不需對照品。
控制
藥物中的所有雜質(zhì)都會不同程度地影響藥物的穩(wěn)定性和安全性，因此有必要在藥物的生產(chǎn)和貯存過程中嚴格的控制藥物雜質(zhì)的含量，雜質(zhì)檢查是控制藥物質(zhì)量的一項重要指標。藥物的雜質(zhì)檢查分為一般雜質(zhì)檢查和特殊雜質(zhì)檢查。
1.一般雜質(zhì)檢查
對于一般雜質(zhì)的檢查，中國藥典規(guī)定了氯化物、硫酸鹽、硫化物、硒、氟、氰化物、鐵鹽、重金屬、砷鹽、銨鹽以及酸堿度、澄清度、溶液的顏色、干燥失重、水分、熾灼殘渣、易炭化物、有機溶劑殘留量等項目的檢查方法及限度。
2.特殊雜質(zhì)的檢查
特殊雜質(zhì)通常是指藥物在生產(chǎn)和貯存過程中，因為藥物的性質(zhì)、生產(chǎn)方式和工藝條件等因素而引入的雜質(zhì)。這類雜質(zhì)隨藥物的不同而不同，由于特殊雜質(zhì)多種多樣，所以檢查方法也不盡一致，常用的方法有以下幾種:
（3）化學分析法：常用的有紫外分光光度法、毛細管區(qū)帶電泳法(CZE)、高效毛細管電泳法(HPCE)。如用紫外分光光度法檢測三磷酸胞苷二鈉在280nm與260nm波長處測吸收度，比值應為2.00~2.20;用HPCE分離測定枸櫞酸托瑞米芬的Z、E異構體及四環(huán)素中的雜質(zhì)脫水四環(huán)素、脫水差向四環(huán)素和金霉素等。
（4）色譜法：這是目前最常用也是最有效的藥物雜質(zhì)分析方法，由于靈敏度高、準確性好、簡單、易行、快速高效等特點，現(xiàn)越來越多的被各國藥典用于控制藥物的雜質(zhì)。
紙層析法(P.C)
取一定量的供試品雜質(zhì)限量對照溶液，于同一色譜濾紙上點樣，展開后比較雜質(zhì)斑點的個數(shù)、顏色或熒光強度等。通常用于極性較大的藥物或放射性藥物的雜質(zhì)檢查，該法展開時間長、斑點較為擴散、不能用強酸等腐蝕性顯色劑，因此應用范圍較小。
薄層層析法(TLC)
類似P.C法，由于方法簡便易行，只需較少的實驗設備，在藥物雜質(zhì)檢查中應用十分廣泛，在各國藥典中都有多種藥物采用此方法檢查藥物的雜質(zhì)。一般將與主藥有密切相關的原料、中間體、副產(chǎn)物或分解產(chǎn)物等特殊雜質(zhì)稱為有關物質(zhì)，將甾體類藥物中的特殊雜質(zhì)稱為其它甾體。TLC常用目視比較法確定藥品中雜質(zhì)的含量是否超出限量，這只是一種半定量的方法，同時由于靈敏度受操作條件影響較大，所以有時候難以滿足快速分析的需要。
高效液相色譜法(HPLC)
作為一種比較成熟的方法因其分離效能高、專屬性強和檢測靈敏等特點已被廣泛應用于藥物的雜質(zhì)檢查中，其檢測雜質(zhì)的靈敏度可達到0.1%或者更低，并可獲得很好的準確度和精密度，且重復性好。可以根據(jù)不同的分析對象選擇不同分離機制的色譜類型，如正相、反相、分配等，如用HPLC法測定頭孢哌酮鈉，在測定頭孢哌酮鈉效價的同時可以對雜質(zhì)、及其光學異構體進行分離定量；通過HPLC法可以將鹽酸西替利嗪與雜質(zhì)[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪完全分離等。但HPLC法也有一些不足之處，如缺乏通用、靈敏的檢測器，反相HPLC色譜柱的填料只能在一定的pH范圍內(nèi)使用，分析堿性藥物時易產(chǎn)生拖尾；另外對強保留物質(zhì)的分析時保留時間過長，如對沙丁胺醇及雜質(zhì)分析時,biserher的保留時間超過了30min等。這些缺點限制了HPLC在藥物雜質(zhì)檢查中的應用。
氣相色譜法(GC)
主要用于揮發(fā)性有機雜質(zhì)和有機溶劑殘留量的檢查，特別是對中藥的有機農(nóng)藥的殘留檢查更為有效。如用GC法測定甲硝唑中環(huán)氧乙烷的殘留量；用毛細管GC法測定吡喹酮中5種有機溶劑乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、苯的殘留量等。
另外目前常用的多法聯(lián)用技術也逐漸運用到藥物雜質(zhì)的檢查中，同時隨著分析手段的不斷進步，藥物雜質(zhì)檢測方法也不斷得以改進，這樣就能夠較好地進行分離、鑒定藥物的雜質(zhì)，從而達到進一步評價藥物毒、副作用及避免不良反應的目的。另外除了提高雜質(zhì)檢測手段、控制雜質(zhì)的含量外，采取適當?shù)姆椒ń档碗s質(zhì)的含量，提高藥物的效能也是藥物雜質(zhì)控制的一個很重要的環(huán)節(jié)。
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