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藥物雜質(zhì)
藥物的雜質(zhì)是指藥物中存在的無(wú)治療作用或者影響藥物的穩(wěn)定性、療效，甚至對(duì)人體的健康有害的物質(zhì)。在藥物的研究、生產(chǎn)、貯存和臨床應(yīng)用等方面，必須保持藥物的純度，降低藥物的雜質(zhì)，這樣才能保證藥物的有效性和安全性。通?？梢詫⑺幬锏慕Y(jié)構(gòu)、外觀性狀、理化常數(shù)、雜質(zhì)檢查和含量測(cè)定等方面作為一個(gè)相互關(guān)聯(lián)的整體來(lái)評(píng)價(jià)藥物的純度。藥物中含有的雜質(zhì)是影響藥物純度的主要因素，如藥物中含有超過(guò)限量的雜質(zhì)，就有可能使理化常數(shù)變動(dòng)，外觀性狀產(chǎn)生變異，并影響藥物的穩(wěn)定性；雜質(zhì)增多也必然使藥物的含量偏低或活性降低，毒副作用顯著增加。因此，藥物的雜質(zhì)檢查是控制藥物純度，提高藥品質(zhì)量的一個(gè)非常重要的環(huán)節(jié)。
基本信息
| 中文名 | 藥物雜質(zhì) |
| 類型 | 一般雜質(zhì)和特殊雜質(zhì) |
| 本質(zhì) | 有害的物質(zhì) |
| 作用 | 毒性作用 |
純度
藥物的純度即藥物的純凈程度，是反映藥品質(zhì)量的一項(xiàng)重要指標(biāo)。
人類對(duì)藥物純度的認(rèn)識(shí)是在防治疾病的實(shí)踐中積累起來(lái)，并隨著分離、檢測(cè)技術(shù)的提高而進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)藥物中存在的新雜質(zhì)，從而不斷提高對(duì)藥物純度的要求。鹽酸哌替啶就是一個(gè)典型的例子。早在1948年，鹽酸哌替啶已被收入英國(guó)藥典并廣泛使用，直至1970年經(jīng)氣相色譜分離鑒定，才發(fā)現(xiàn)其中還混有兩種無(wú)效的異構(gòu)體(Ⅱ)和(Ⅲ)。這兩種雜質(zhì)是生產(chǎn)中因工藝條件控制不當(dāng)而產(chǎn)生的，它們的含量有時(shí)甚至高達(dá)20%～30%。目前中國(guó)藥典、英國(guó)藥典、美國(guó)藥典均對(duì)這些雜質(zhì)的量加以控制。總之，對(duì)于藥物純度的要求不是一成不變的，而應(yīng)隨著臨床應(yīng)用的實(shí)踐和分析測(cè)試技術(shù)的發(fā)展不斷改進(jìn)，使之更趨完善。
來(lái)源
藥物中的雜質(zhì)主要有兩方面的來(lái)源：一方面是由藥物生產(chǎn)過(guò)程中引入；另一方面是在貯存過(guò)程中受外界條件的影響，引起藥物理化性質(zhì)發(fā)生改變而產(chǎn)生。當(dāng)然，藥物受到污染等也會(huì)引入雜質(zhì)。
藥物在生產(chǎn)過(guò)程中引入雜質(zhì)，常常是由于原料不純或反應(yīng)不完全，以及中間產(chǎn)物和反應(yīng)的副產(chǎn)物存在，在精制時(shí)未能按要求的標(biāo)準(zhǔn)除去。此外，與生產(chǎn)器皿的接觸也會(huì)不同程度地引入重金屬及砷鹽等。例如，用水楊酸為原料合成阿司匹林時(shí)，由于反應(yīng)不完全，可能引入水楊酸雜質(zhì)。
從植物原料中提取分離藥物，由于植物中常會(huì)含有與產(chǎn)品化學(xué)結(jié)構(gòu)及性質(zhì)相似或不相似的物質(zhì)，在提取過(guò)程中分離不完全而引入產(chǎn)品中。如從阿片中提取嗎啡時(shí)，從原料中可能引入其他生物堿。
在藥物生產(chǎn)過(guò)程中常需加入試劑、溶劑或催化劑，由于溶解度、吸附、吸留、共沉淀、混晶生成等原因，不可能完全除去，使產(chǎn)品中存在有關(guān)雜質(zhì)。如使用酸性或堿性試劑處理后，可能使產(chǎn)品中帶有酸性或堿性雜質(zhì)；用有機(jī)溶劑提取或精制后，在產(chǎn)品中就可能有殘留有機(jī)溶劑。中國(guó)藥典中規(guī)定必須檢查藥物在生產(chǎn)過(guò)程中引入的有害有機(jī)溶劑（如苯、氯仿、1，4-二氧六環(huán)、二氯甲烷、吡啶等）的殘留量。
藥物在制劑生產(chǎn)過(guò)程中，也可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)。如鹽酸普魯卡因注射劑在高溫滅菌過(guò)程中，可能水解為對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，因此中國(guó)藥典中鹽酸普魯卡因原料藥不檢查對(duì)氨基苯甲酸，而注射劑要檢查此雜質(zhì)。
藥物在貯存過(guò)程中受外界條件的影響而產(chǎn)生有關(guān)雜質(zhì)，如在溫度、濕度、微生物、時(shí)間等因素的影響和作用下，引起藥物發(fā)生水解、氧化、分解、異構(gòu)化、發(fā)霉等變化，使藥物中產(chǎn)生有關(guān)的雜質(zhì)。水解反應(yīng)是藥物最容易發(fā)生的變質(zhì)反應(yīng)。苷類、鹵烴類、酯類、酰脲類、酰肼類、酰胺類結(jié)構(gòu)的藥物，在水分的存在下容易水解。具有酚羥基、巰基、芳香第一胺基、肼基、醛基以及長(zhǎng)鏈共軛雙鍵等結(jié)構(gòu)的藥物，在空氣中易被氧化引進(jìn)雜質(zhì)而使這些藥物降效或失效，甚至產(chǎn)生毒性。如麻醉乙醚在日光、空氣及濕氣的作用下，易氧化分解為醛及有毒的過(guò)氧化物，藥典規(guī)定啟封后在24小時(shí)內(nèi)使用。在溫度、光照等因素的影響下，還可使一些藥物產(chǎn)生異構(gòu)化反應(yīng)。在水分、溫度適宜的條件下，微生物能使某些藥物變質(zhì)。
種類
藥物中的雜質(zhì)按來(lái)源可分為一般雜質(zhì)和特殊雜質(zhì)。
一般雜質(zhì)是指在自然界中分布較廣泛，在多種藥物的生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中容易引入的雜質(zhì)，如氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽、干燥失重、熾灼殘?jiān)⒁滋炕?、酸堿度、鐵鹽等。
特殊雜質(zhì)是指在藥物的生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中，根據(jù)藥物的性質(zhì)和生產(chǎn)工藝而引入的雜質(zhì)，如阿司匹林中的游離水楊酸，甲硝唑中的2-甲基-5-硝基咪唑等。雜質(zhì)還可以分為信號(hào)雜質(zhì)和有害雜質(zhì)。信號(hào)雜質(zhì)本身一般無(wú)害，但其含量的多少可以反映出藥物的純度水平，如含量過(guò)多，表明藥物的純度差，提示藥物的生產(chǎn)工藝不合理或生產(chǎn)控制存在問題。氯化物、硫酸鹽就屬于信號(hào)雜質(zhì)。有害雜質(zhì)如重金屬、砷鹽等，對(duì)人體有毒害或影響藥物的穩(wěn)定性，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)嚴(yán)格加以控制，以保證用藥安全。
安全性的影響
藥物的雜質(zhì)與藥品安全性的關(guān)系是一個(gè)受很多因素影響的復(fù)雜的關(guān)系，通常藥物中的雜質(zhì)大多具有潛在的生物活性，有的甚至與藥物相互作用從而影響藥物的效能和安全性，嚴(yán)重的可能產(chǎn)生毒性作用。
1.由于藥物的雜質(zhì)而產(chǎn)生的毒副作用
如β-內(nèi)酰胺環(huán)作用生成的青霉噻唑蛋白具有免疫原性，是其外源性過(guò)敏源，貯存過(guò)程中-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合生成的高分子聚合物是內(nèi)源性過(guò)敏源，這些都是β-內(nèi)酰胺類抗生素容易引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的原因；此外如雜環(huán)藥物中最常見的合成雜質(zhì)N-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫基吡啶(MPTP)能選擇性地破壞黑質(zhì)和蒼白球的多巴能神經(jīng)元，誘發(fā)與帕金森氏癥類似的癥狀；四環(huán)素中的降解產(chǎn)物引起范科尼綜合癥；甲氨蝶呤的副產(chǎn)物產(chǎn)生發(fā)熱反應(yīng)等。
手性化合物有的對(duì)映體藥理作用相同但程度不同，而有的作用具有互補(bǔ)性，但大多數(shù)藥物的光學(xué)異構(gòu)體會(huì)影響藥物的效能，甚至是嚴(yán)重的不良反應(yīng)。有報(bào)道指出手性化合物的光學(xué)異構(gòu)體對(duì)藥物效能的影響主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：使藥物效能降低：如喹諾酮類抗生素氧氟沙星外消旋體的作用僅為左消旋體的一半；藥理作用相反：如扎考比利的R-對(duì)映體為5-HT3受體拮抗劑，而S-對(duì)映體為5-HT3受體激動(dòng)劑；產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)：如沙利度胺(Thalidomide)R-異構(gòu)體及其體內(nèi)的兩個(gè)代謝產(chǎn)物均有很強(qiáng)的對(duì)胚胎毒性和致畸作用。
檢查方法
從藥物中雜質(zhì)產(chǎn)生的影響來(lái)考慮，雜質(zhì)的含量越少越好，但若要將雜質(zhì)完全除去，勢(shì)必造成生產(chǎn)上操作處理的困難，增加生產(chǎn)成本，降低收效，在經(jīng)濟(jì)上加重患者的負(fù)擔(dān)。另一方面要除盡雜質(zhì)，對(duì)藥物的效用、貯存、調(diào)劑上也沒有必要，而且也不能完全除盡雜質(zhì)。所謂的純是相對(duì)的，只要藥物中的雜質(zhì)含量在一定的限度內(nèi)，對(duì)人體不產(chǎn)生毒害，不影響藥物的療效和穩(wěn)定性，就可供醫(yī)療保健用。雜質(zhì)的限量是指藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量。藥典規(guī)定的雜質(zhì)檢查主要為限量檢查。檢查時(shí)，一般不需測(cè)出雜質(zhì)的準(zhǔn)確含量，只要雜質(zhì)的含量控制在限量范圍內(nèi)，即為合格。
藥物中雜質(zhì)的限量控制有三種方法：對(duì)照法、靈敏度法和比較法。對(duì)照法應(yīng)用廣泛。
（1）對(duì)照法系取一定量被測(cè)雜質(zhì)的純物質(zhì)或?qū)φ掌放涑蓸?biāo)準(zhǔn)溶液，與一定量供試品配成的供試液經(jīng)同樣處理后，比較二者的反應(yīng)結(jié)果，從而確定所含雜質(zhì)是否超過(guò)限量規(guī)定。使用此類方法時(shí)，需注意平行原則，供試品溶液和標(biāo)準(zhǔn)溶液應(yīng)在完全相同的條件下反應(yīng)，如加入的試劑、反應(yīng)的溫度、放置的時(shí)間等均應(yīng)相同。只有這樣，反應(yīng)的結(jié)果才有可比性。
（2）靈敏度法即在供試品溶液中加入試劑，在一定條件下反應(yīng)，觀察有無(wú)正反應(yīng)出現(xiàn)，以不出現(xiàn)正反應(yīng)為合格，即以該檢測(cè)條件下反應(yīng)的靈敏度來(lái)控制雜質(zhì)限量。如純化水中氯化物的檢查是在50ml樣品中加入稀硝酸和硝酸銀試液，不得發(fā)生渾濁。本法不需對(duì)照品。
（3）比較法是對(duì)某些測(cè)定數(shù)值（如pH值、熾灼殘?jiān)俊⒏稍锸е亓?、吸收度等）要求不得超過(guò)其限量值或范圍。如注射用青霉素鈉在105℃干燥減失重量不得過(guò)1.0%。本法不需對(duì)照品。
控制
藥物中的所有雜質(zhì)都會(huì)不同程度地影響藥物的穩(wěn)定性和安全性，因此有必要在藥物的生產(chǎn)和貯存過(guò)程中嚴(yán)格的控制藥物雜質(zhì)的含量，雜質(zhì)檢查是控制藥物質(zhì)量的一項(xiàng)重要指標(biāo)。藥物的雜質(zhì)檢查分為一般雜質(zhì)檢查和特殊雜質(zhì)檢查。
1.一般雜質(zhì)檢查
對(duì)于一般雜質(zhì)的檢查，中國(guó)藥典規(guī)定了氯化物、硫酸鹽、硫化物、硒、氟、氰化物、鐵鹽、重金屬、砷鹽、銨鹽以及酸堿度、澄清度、溶液的顏色、干燥失重、水分、熾灼殘?jiān)?、易炭化物、有機(jī)溶劑殘留量等項(xiàng)目的檢查方法及限度。
2.特殊雜質(zhì)的檢查
特殊雜質(zhì)通常是指藥物在生產(chǎn)和貯存過(guò)程中，因?yàn)樗幬锏男再|(zhì)、生產(chǎn)方式和工藝條件等因素而引入的雜質(zhì)。這類雜質(zhì)隨藥物的不同而不同，由于特殊雜質(zhì)多種多樣，所以檢查方法也不盡一致，常用的方法有以下幾種:
（3）化學(xué)分析法：常用的有紫外分光光度法、毛細(xì)管區(qū)帶電泳法(CZE)、高效毛細(xì)管電泳法(HPCE)。如用紫外分光光度法檢測(cè)三磷酸胞苷二鈉在280nm與260nm波長(zhǎng)處測(cè)吸收度，比值應(yīng)為2.00~2.20;用HPCE分離測(cè)定枸櫞酸托瑞米芬的Z、E異構(gòu)體及四環(huán)素中的雜質(zhì)脫水四環(huán)素、脫水差向四環(huán)素和金霉素等。
（4）色譜法：這是目前最常用也是最有效的藥物雜質(zhì)分析方法，由于靈敏度高、準(zhǔn)確性好、簡(jiǎn)單、易行、快速高效等特點(diǎn)，現(xiàn)越來(lái)越多的被各國(guó)藥典用于控制藥物的雜質(zhì)。
紙層析法(P.C)
取一定量的供試品雜質(zhì)限量對(duì)照溶液，于同一色譜濾紙上點(diǎn)樣，展開后比較雜質(zhì)斑點(diǎn)的個(gè)數(shù)、顏色或熒光強(qiáng)度等。通常用于極性較大的藥物或放射性藥物的雜質(zhì)檢查，該法展開時(shí)間長(zhǎng)、斑點(diǎn)較為擴(kuò)散、不能用強(qiáng)酸等腐蝕性顯色劑，因此應(yīng)用范圍較小。
薄層層析法(TLC)
類似P.C法，由于方法簡(jiǎn)便易行，只需較少的實(shí)驗(yàn)設(shè)備，在藥物雜質(zhì)檢查中應(yīng)用十分廣泛，在各國(guó)藥典中都有多種藥物采用此方法檢查藥物的雜質(zhì)。一般將與主藥有密切相關(guān)的原料、中間體、副產(chǎn)物或分解產(chǎn)物等特殊雜質(zhì)稱為有關(guān)物質(zhì)，將甾體類藥物中的特殊雜質(zhì)稱為其它甾體。TLC常用目視比較法確定藥品中雜質(zhì)的含量是否超出限量，這只是一種半定量的方法，同時(shí)由于靈敏度受操作條件影響較大，所以有時(shí)候難以滿足快速分析的需要。
高效液相色譜法(HPLC)
作為一種比較成熟的方法因其分離效能高、專屬性強(qiáng)和檢測(cè)靈敏等特點(diǎn)已被廣泛應(yīng)用于藥物的雜質(zhì)檢查中，其檢測(cè)雜質(zhì)的靈敏度可達(dá)到0.1%或者更低，并可獲得很好的準(zhǔn)確度和精密度，且重復(fù)性好?？梢愿鶕?jù)不同的分析對(duì)象選擇不同分離機(jī)制的色譜類型，如正相、反相、分配等，如用HPLC法測(cè)定頭孢哌酮鈉，在測(cè)定頭孢哌酮鈉效價(jià)的同時(shí)可以對(duì)雜質(zhì)、及其光學(xué)異構(gòu)體進(jìn)行分離定量；通過(guò)HPLC法可以將鹽酸西替利嗪與雜質(zhì)[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪完全分離等。但HPLC法也有一些不足之處，如缺乏通用、靈敏的檢測(cè)器，反相HPLC色譜柱的填料只能在一定的pH范圍內(nèi)使用，分析堿性藥物時(shí)易產(chǎn)生拖尾；另外對(duì)強(qiáng)保留物質(zhì)的分析時(shí)保留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，如對(duì)沙丁胺醇及雜質(zhì)分析時(shí),biserher的保留時(shí)間超過(guò)了30min等。這些缺點(diǎn)限制了HPLC在藥物雜質(zhì)檢查中的應(yīng)用。
氣相色譜法(GC)
主要用于揮發(fā)性有機(jī)雜質(zhì)和有機(jī)溶劑殘留量的檢查，特別是對(duì)中藥的有機(jī)農(nóng)藥的殘留檢查更為有效。如用GC法測(cè)定甲硝唑中環(huán)氧乙烷的殘留量；用毛細(xì)管GC法測(cè)定吡喹酮中5種有機(jī)溶劑乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、苯的殘留量等。
另外目前常用的多法聯(lián)用技術(shù)也逐漸運(yùn)用到藥物雜質(zhì)的檢查中，同時(shí)隨著分析手段的不斷進(jìn)步，藥物雜質(zhì)檢測(cè)方法也不斷得以改進(jìn)，這樣就能夠較好地進(jìn)行分離、鑒定藥物的雜質(zhì)，從而達(dá)到進(jìn)一步評(píng)價(jià)藥物毒、副作用及避免不良反應(yīng)的目的。另外除了提高雜質(zhì)檢測(cè)手段、控制雜質(zhì)的含量外，采取適當(dāng)?shù)姆椒ń档碗s質(zhì)的含量，提高藥物的效能也是藥物雜質(zhì)控制的一個(gè)很重要的環(huán)節(jié)。
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