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乙醇脫氫酶（一種含鋅金屬酶）

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乙醇脫氫酶

一種含鋅金屬酶

乙醇脫氫酶，大量存在于人和動物肝臟、植物及微生物細胞之中，作為生物體內(nèi)主要短鏈醇代謝的關鍵酶，它在很多生理過程中起著重要作用。是一種含鋅金屬酶，具有廣泛的底物特異性。

基本信息

中文名	乙醇脫氫酶
外文名	Alcohol dehydrogenase
簡稱	ADH
說明	含鋅金屬酶
性質	具有廣泛的底物特異性

簡介

乙醇脫氫酶

乙醇脫氫酶（Alcohol dehydrogenase，簡稱ADH）的系統(tǒng)名為：乙醇：輔酶I氧化還原酶（alcohol：NAD+ oxidoreductase），大量存在于人和動物肝臟、植物及微生物細胞之中，是一種含鋅金屬酶，具有廣泛的底物特異性。乙醇脫氫酶夠以煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)為輔酶，催化伯醇和醛之間的可逆反應：CH3CH2OH+ NAD+→ CH3CHO +NADH+ H+。在人和哺乳動物體內(nèi)，乙醇脫氫酶與乙醛脫氫酶(ALDH)構成了乙醇脫氫酶系，參與體內(nèi)乙醇代謝，是人和動物體內(nèi)重要的代謝酶。作為生物體內(nèi)主要短鏈醇代謝的關鍵酶，它在很多生理過程中起著重要作用。它是一種廣泛專一性的含鋅金屬酶。乙醇脫氫酶乙醇氧化體系是在肝臟中代謝酒精的一條主要途徑。乙醇脫氫酶氧化體系包括醇脫氫酶(ADH)和醛脫氫酶(ALDH)。

演化發(fā)現(xiàn)

演化

生物遺傳的許多證據(jù)表明，谷胱甘肽甲醛脫氫酶與ADH3一樣，可能是整個乙醇脫氫酶家族的祖先。早在進化時，有效消除內(nèi)源性和外源性甲醛的方法就很重要，并且這種能力已經(jīng)通過時間保留在了ADH3中。由于基因的一系列突變，ADH3的重復基因演變?yōu)槠渌囊掖济摎涿?。?jù)認為，在酵母中發(fā)現(xiàn)了將糖類轉化為酒精的的能力，酵母細胞可以通過產(chǎn)生高濃度的酒精，使其他生物體中毒，以有效地消除它們的競爭。由于腐爛的水果可以包含超過4%的乙醇，動物吃水果需要一個系統(tǒng)來代謝外源乙醇。這可以解釋為什么其他物種比酵母更需要乙醇脫氫酶ADH。

發(fā)現(xiàn)

首次分離出乙醇脫氫酶（ADH）是在1937年，是從釀酒酵母（面包酵母）中純化得到的。Hugo Theorell和他的同事研究了馬肝臟中乙醇脫氫酶催化機理的很多方面。乙醇脫氫酶還是首先測定了氨基酸序列以及蛋白質三維結構的寡聚酶之一。在1960年初，在果蠅屬果蠅中也發(fā)現(xiàn)了乙醇脫氫酶。

性質

乙醇脫氫酶是一個質量為80kDa的二聚體，包括一組同工酶，這些同工酶都能夠將乙醇轉化為乙醛。在哺乳動物中，這是一個涉及輔酶煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的氧化還原反應。乙醇脫氫酶負責催化氧化伯醇和二級醇成為醛和酮，另外也可以影響它們的逆反應。但是對于伯醇，這種催化作用并不強，而在二級醇和環(huán)醇中催化作用較強。乙醇脫氫酶的最適作用pH值在7.0-10.0，pH值為8.0時酶活力達到最大,pH值為7.0時酶活力較為穩(wěn)定；ADH的最適作用溫度為37℃，溫度為30-40℃時酶活力較穩(wěn)定，溫度超過45℃后酶活力急劇下降。

乙醇氧化

作用機制

結合輔酶NAD+→通過鋅結合乙醇底物→His-51的去質子化→煙酰胺核糖的去質子化→Ser-48的去質子化→乙醇的去質子化→氫化物從醇鹽離子轉移至NAD+,使NADH和鋅結合醛或酮→釋放產(chǎn)物醛。這些步驟是基于動力學的研究得出，在酵母和細菌中，以上步驟剛好相反。

亞基

底物與鋅和乙醇脫氫酶配位，每個亞基有兩個鋅原子。其中一個是參與催化的活性位點，配體是Cys-46, Cys-174,His-67和一個水分子。另一亞基則涉及結構。在這種機制下，氫化物從乙醇到達NAD +。晶體結構表明，His-51去掉了煙酰胺核糖的質子，而正是煙酰胺核糖去掉了Ser-48的質子。最后，Ser- 48使乙醇去質子化，使之成為乙醛。從機械的角度來看，如果酶結合了氫化物到達NAD +的Re面時，產(chǎn)生的氫氣將被納入pro-R位置。當氫化酶添加在Re面時，被視為A類脫氫酶。

活性部位

活性中心由一個鋅原子，His-67， Cys-174，Cys-46，Ser-48，His-51，Ile-269，Val-292，Ala-317和Phe-319構成。鋅負責結合底物酒精。Cys-146，Cys-174和His-67結合鋅，Phe-319，Ala-317，His-51，Ile-269和Val-292通過氫鍵與NAD+穩(wěn)定結合。His-51和Ile-269與煙酰胺與核糖醇形成氫鍵結合。Phe-319，Ala-317和Val-292與NAD+上的氨基形成氫鍵。關于結構鋅的位點，哺乳動物的乙醇脫氫酶也有結構鋅位點。在這里鋅離子對蛋白質結構穩(wěn)定起到至關重要的作用。用量子化學計算和分子動力學的經(jīng)典方法研究的馬肝醇脫氫酶（HLADH）催化和結構鋅已經(jīng)提示了我們它的空間結構，結構鋅是由四個關系緊密的半胱氨酸配體（Cys97，Cys100，Cys103和Cys111）定位于鋅離子周圍近似對稱的四面體上。最近的一項研究表明，鋅和半胱氨酸之間的相互作用主要是通過一價的共價鍵結合。

類型

人體內(nèi)

在人類中，乙醇脫氫酶以多種二聚體的形式存在，由至少7種不同的基因編碼。乙醇脫氫酶一共具有五個類別（Class I-V），但在人的胃肝臟中存在的主要是Class I。它催化乙醇乙醛氧化作用為：CH3CH2OH+ NAD+ → CH3CHO + NADH + H+。這使得人類可以飲用含酒精的飲品，但最初其進化的目的可能是為了分解食物或者細菌在消化道中產(chǎn)生的醇類。還有一些人認為，其進化的目的是參與維生素的新陳代謝過程，由于乙醇的卡路里幾乎為零，也許能夠提供少量的純凈的能量。乙醇脫氫酶也參與了其他類型醇的反應：例如，它氧化甲醇生產(chǎn)甲醛和乙二醇，最終生成乙醇酸和草酸。人類至少有六種略有不同的乙醇脫氫酶。每個都是一個二聚體，每兩個二聚體含有兩個二價鋅離子。其中一個離子是酶與底物結合必不可少的。

乙醇脫氫酶的活性因人而異。比如年輕女性就不能夠像青年男子那樣快速地分解酒精，因為她們體內(nèi)的乙醇脫氫酶活性不如他們體內(nèi)的活性高。不過，這種情況在中年之后會出現(xiàn)逆轉。當然，并不只有表達水平能影響乙醇脫氫酶的活性，同樣取決于不同人的等位基因多樣性。這些等位基因的差異性與地域有關，比如，已有的研究表明，在歐洲具有高表達活性乙醇脫氫酶基因的人數(shù)遠多余亞洲以及美洲。這可能與關聯(lián)進化有關，簡單地說由于歐洲人大多大量飲用酒精度較高的烈酒，就會自然選擇那些具有高表達活性乙醇脫氫酶基因的人。

酵母細菌

與人類不同，酵母和細菌（乳酸菌，以及某些條件下的大腸桿菌除外）不將葡萄糖發(fā)酵為乳酸，他們將葡萄糖發(fā)酵為乙醇和二氧化碳?？偡磻綖椋篏lucose + 2 ADP + 2 Pi → 2 ethanol +2 CO2+ 2ATP+ 2H2O。在酵母和許多細菌中，乙醇脫氫酶在發(fā)酵起著重要作用：從糖酵解產(chǎn)生的丙酮酸轉化為乙醛和二氧化碳，隨后乙醛在ADHI的作用下轉化為乙醇。后一步的目的是重新產(chǎn)生NAD+，于是糖酵解的能量生成得以繼續(xù)。人類利用這一過程發(fā)明了酵母發(fā)酵工藝，使水果和谷物發(fā)酵成酒，但有趣的是，有時候酵母也會“飲用”自己產(chǎn)生的酒精。

存在于酵母中的主要乙醇脫氫酶略大于人類的乙醇脫氫酶，它具有四個亞基而不是兩個，同時，它同樣具有鋅活性位點。不同于人和哺乳動物之處是酵母和細菌中的乙醇脫氫酶常常會組成一個“長鏈家族”。另外，在啤酒酵母中也存在由ADHI基因發(fā)展而來的ADHII，它的作用是將乙醇轉化回乙醛，只有當周圍糖濃度較低時這種酶才會發(fā)揮作用，乙醛可以毒殺環(huán)境中的糖分競爭者，當糖濃度恢復至正常水平，這種酶就不再發(fā)揮作用。

含鐵酶

與上述兩類乙醇脫氫酶無關，還有第三類乙醇脫氫酶是含有鐵離子的，它們作用不十分明顯，主要存在于某些細菌和酵母中。相對于上述兩種酶，這類酶大多對氧敏感。

其他類型

進一步的醇脫氫酶類屬于五重酶（quinoenzymes），并且需要醌型輔因子結合電子，這種酶的典型例子是甲醇的甲醇細菌脫氫酶。

應用

疾病診斷

人體內(nèi)ADH主要在肝臟生成，所以肝臟疾患可能與血清ADH活性相關。用分光光度法測定血清中ADH的活性并結合臨床探討該項指標在肝臟疾病的診斷上有重要意義。通過實驗測定血清ADH活性，從而反應出肝臟功能正常與否。通過對肝臟病人血清中ADH的測定表明，結果均顯著高于健康人參考值。

酒精濃度

日常交際生活中，人們不可避免地要接觸酒精。酒后駕車造成的交通事故已是屢見不鮮。另外，飲酒過量可引起酒精中毒。鑒于酒后事故及酒精中毒的嚴重后果，所以迅速測定血漿中乙醇濃度，對預防事故的發(fā)生及早期診斷和處理急性酒精中毒具有非常重要的臨床價值。報道了一種新的酶終點法測定血漿中乙醇濃度的方法，無需去除蛋白，整個檢測過程僅需90 s，可用于自動生化分析儀及手工操作，適于臨床常規(guī)運用。實驗中他們選用三（羥甲基）氨基甲烷—鹽酸（Tris-HCL）作為緩沖體系，在堿性條件下，乙醇脫氫酶（ADH）催化乙醇轉化成乙醛，同時生成還原型輔酶（NADH）。在340 nm波長處檢測吸光度的變化，對照標準計算乙醇的濃度。

催化劑

在化學工業(yè)中，利用ADH的催化特性生產(chǎn)許多原材料及中間反應物。在二氧化碳轉化合成甲醇的過程中，ADH就發(fā)揮了酶的催化作用。為實現(xiàn)CO2向甲醇的轉化，研究者曾嘗試了多種方法，其中酶催化法以其高效、專一及反應條件溫和等優(yōu)點，近些年來備受關注，在CO2的固定和還原反應中已有應用。許松偉等采用甲酸脫氫酶、甲醛脫氫酶和ADH為催化劑，以NADH作為電子供體，通過三步串連反應將CO2轉化為甲醇，探索出了CO2利用的新途徑。

臨床意義

酒精中毒

曾有研究顯示，乙醇脫氫酶可能導致患者對乙醇代謝依賴性的酗酒。研究人員初步檢測到一個可能與酗酒有關的幾個基因。如果這些基因變體編碼的ADH2和ADH3進入慢代謝形式，可能會增加酗酒的風險。該研究發(fā)現(xiàn)，突變的ADH2和ADH3與亞洲人群酗酒有關。然而，事實是否真是如此，還需要繼續(xù)深入研究。

藥物依賴

藥物依賴是關于乙醇脫氫酶的另一個問題，研究人員認為這可能與酗酒有關。一個特別的研究表明，藥物依賴與7個乙醇脫氫酶的相關基因有關。這些結果可能有助于有針對性的治療這些特定的基因。然而，這還有待于更多的深入研究。

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